Panitumumab, Regorafenib eller TAS-102 til behandling af patienter med metastatisk og/eller ikke-operabel RAS vildtype kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Seneste Guardant360-blodopsamlingsdato =< 90 dage før randomisering.

  • BEMÆRK: Hvis en patient ikke har tilgængelige Guardant360-testresultater, opfordres det kraftigt til at tilmelde sig ACCRU_GI-1611 (COLOMATE).
• Der er gået mere end 90 dage mellem den seneste behandling med en anti-epidermal vækstfaktor receptor gen (EGFR) behandling (cetuximab eller panitumumab) og blodprøvetagning til Guardant360 assay.
• Alder >= 18 år.
• Histologisk og/eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen, som er metastatisk og/eller ikke-opererbart.
• Dokumenteret vildtype i KRAS og NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 og 146) og i BRAF-kodon 600, baseret på tumorvæv taget fra primært eller metastatisk sted før modtagelse af anti-EGFR-behandling.

• Progression, intolerance eller kontraindikation over for:

  • En fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin)
  • Oxaliplatin
  • Irinotecan
  • Et monoklonalt anti-vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) antistof (herunder, men ikke begrænset til, bevacizumab, ramucirumab eller aflibercept).
  • Hvis tumoren har mangelfulde mismatch reparationsproteiner (dMMR) eller er mikrosatellitinstabilitet (MSI)-høj baseret på tumorvævstest, et anti-programmeret død (PD)-1 monoklonalt antistof (inklusive, men ikke begrænset til nivolumab eller pembrolizumab).

• Klinisk eller radiografisk progression efter behandling med et anti-EGFR monoklonalt antistof (cetuximab og/eller panitumumab) i mindst 3 måneder (minimum 6 behandlinger hver anden uge eller 12 ugentlige behandlinger ved hel eller delvis dosis).

  • BEMÆRK: Behandlinger behøver ikke at blive administreret fortløbende.
  • BEMÆRK: Dosisreduktioner eller forsinkelser er tilladt.
• Mindst ét ​​sygdomssted, der kan måles ved kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST), som ikke tidligere er blevet bestrålet; hvis patienten tidligere har haft stråling til mållæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.
• Forventet levetid >= 3 måneder pr. estimering af investigator.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 eller 2.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 uden kolonistimulerende faktorstøtte (opnået =< 7 dage før randomisering).
• Blodpladetal >= 75.000 /mm^3 (opnået =< 7 dage før randomisering).
• Hæmoglobin > 8,0 g/dL (opnået =< 7 dage før randomisering).
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 7 dage før randomisering).
• Aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med leverinvolvering af deres cancer) (opnået =< 7 dage før randomisering).
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med leverinvolvering af deres cancer) (opnået =< 7 dage før randomisering).
• Beregnet kreatininclearance skal være > 30 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen eller serumkreatinin < 1,5 x ULN (opnået =< 7 dage før randomisering).
• Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige partnere til kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to medicinsk accepterede præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode under undersøgelsen og i 2 måneder efter den eller de sidste dosis af forsøgslægemidler.

• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før randomisering, kun for kvinder i den fødedygtige alder.

  • BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale. Postmenopause er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder.
  • BEMÆRK: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anti-østrogener, ovarieundertrykkelse eller anden reversibel behandling.
• Evne til at udfylde spørgeskema(r) selv eller med assistance.
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument.
• Villig til at vende tilbage til indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen).
• Villig til at levere vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål.
• Villig til at tillade overførsel af vævs- og blodprøver, klinisk information og resultatdata indsamlet fra dette forsøg til fremtidig forskning.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling, hormonbehandling, biologisk terapi, eksperimentel terapi eller kemoterapi mod cancer < 21 dage før randomisering.
• Terapeutisk antikoagulering med vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin).
• Maksimal mutant allelfrekvens (højeste allelfrekvens rapporteret for enhver genmutation) (MAF) mindre end 0,5 % ved Guardant360-assay.

• Påvisning af mindst én af følgende genmutationer eller amplifikation(er) ved hjælp af Guardant360-assay.

  • BRAFV600E mutation (mutant allel frekvens (MAF) >= 0,5 % eller amplifikation.
  • EGFR-mutation (MAF >= 0,5%). Bemærk: EGFR S492R, K467 og R451C mutationer er ikke en udelukkelse.
  • ERBB2 (HER2) amplifikation.
  • KRAS-mutation (MAF >= 0,5%) eller amplifikation.
  • MET-forstærkning.
  • NRAS-mutation (MAF >= 0,5%) eller amplifikation.
• Forudgående behandling med både TAS-102 og regorafenib (forudgående behandling med enten TAS-102 eller regorafenib er tilladt).
• Ude af stand til at sluge orale tabletter (knusning af undersøgelsesbehandlingstabletter er ikke tilladt).
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer. Bemærk: Dette inkluderer nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom.
• Ikke genvundet til baseline eller Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0 =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci, oxaliplatin-relateret neuropati, asymptomatiske elektrolytabnormiteter og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger.

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et middel, der har kendt genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger:

  • Gravid kvinde.
  • Sygeplejerske kvinder.
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention.
• Patienter med kendte metastaser i centralnervesystemet (CNS). Bemærk: Patienter med udstrålede eller resekerede læsioner er tilladt, forudsat at læsionerne er fuldt behandlede og inaktive (baseret på gentagen billeddannelse >= 30 dage efter afsluttet endelig behandling), patienter er asymptomatiske, og ingen steroider til at kontrollere symptomer relateret til CNS-metastaser har været administreret i mindst 30 dage.
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 28 dage før randomisering (=< 56 dage for hepatektomi, åben torakotomi, større neurokirurgi) eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Anamnese med slagtilfælde (cerebrovaskulær ulykke), forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt (MI), ustabil angina, hjerte- eller anden vaskulær stenting, angioplastik eller hjertekirurgi =< 6 måneder før randomisering.
• Anamnese med hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere, calciumkanalblokkere eller digoxin =< 6 måneder før randomisering.
• Kendt historie med kongestiv hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) >= klasse II.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet, akut eller kronisk aktiv hepatitis B- eller C-infektion eller anden alvorlig kronisk infektion, der kræver løbende behandling.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom (f.eks. pneumonitis eller lungefibrose) eller tegn på interstitiel lungesygdom ved baseline thorax computertomografi (CT) scanning.
• Forsøgspersoner med tidligere ubehandlet eller samtidig cancer, der er forskellig i primært sted eller histologi fra kolorektal cancer undtagen livmoderhalskræft in-situ, behandlet basalcellekarcinom eller overfladisk blæretumor. Bemærk: Forsøgspersoner, der overlevede en kræftsygdom, der blev behandlet kurativt og uden tegn på sygdom eller biokemisk tilbagefald (upåviselig PSA for prostatacancer) i 3 eller flere år før randomisering er tilladt. Alle kræftbehandlinger skal være afsluttet mindst 3 år før randomisering.
• Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk > 150 mm HG eller diastolisk tryk > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) ved gentagne målinger på trods af optimal medicinsk behandling.
• Beviser eller historie om blødende diatese eller koagulopati.
• Enhver blødning eller blødningshændelse >= NCI CTCAE v5.0 grad 3, =< 4 uger før randomisering.
• Igangværende aktiv infektion > grad 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Kendt eller mistænkt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen givet i løbet af dette forsøg.

  • UNDTAGELSE: Cetuximab
• Enhver kendt anamnese med malabsorptionstilstand.
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
• Brug af ethvert naturlægemiddel (f. perikon) =< 7 dage før randomisering.
• Brug af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere =< 7 dage før randomisering.