Panitumumab, Regorafenib nebo TAS-102 při léčbě pacientů s metastatickým a/nebo neresekovatelným RAS divokého typu kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Poslední datum odběru krve Guardant360 = < 90 dní před randomizací.

  • POZNÁMKA: Pokud pacient nemá k dispozici výsledky testu Guardant360, důrazně se doporučuje registrace do ACCRU_GI-1611 (COLOMATE).
• Mezi poslední léčbou pomocí genu pro receptor pro anti-epidermální růstový faktor (EGFR) (cetuximab nebo panitumumab) a odběrem krve pro test Guardant360 uplynulo více než 90 dní.
• Věk >= 18 let.
• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta, který je metastatický a/nebo neresekovatelný.
• Dokumentovaný divoký typ v KRAS a NRAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 a 146) a v kodonu BRAF 600, na základě nádorové tkáně odebrané z primárního nebo metastatického místa před přijetím anti-EGFR terapie.

• Progrese, intolerance nebo kontraindikace k:

  • Fluorpyrimidin (např. 5-fluorouracil nebo kapecitabin)
  • oxaliplatina
  • irinotekan
  • Monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) (včetně, ale bez omezení, bevacizumabu, ramucirumabu nebo afliberceptu).
  • Pokud má nádor deficit proteinů opravy chybného párování (dMMR) nebo je mikrosatelitní nestabilita (MSI) vysoká na základě testování nádorové tkáně, monoklonální protilátka proti programované smrti (PD)-1 (včetně, ale bez omezení na nivolumab nebo pembrolizumab).

• Klinická nebo radiografická progrese po léčbě monoklonální protilátkou proti EGFR (cetuximab a/nebo panitumumab) po dobu nejméně 3 měsíců (minimálně 6 ošetření jednou za dva týdny nebo 12 ošetření týdně v plné nebo částečné dávce).

  • POZNÁMKA: Léčba nemusí být podávána po sobě.
  • POZNÁMKA: Snížení dávky nebo zpoždění jsou povoleny.
• Alespoň jedno místo onemocnění, které je měřitelné kritérii Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), které nebylo dříve ozářeno; pokud pacient předtím podstoupil ozařování cílové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
• Očekávaná délka života >= 3 měsíce podle odhadu zkoušejícího.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 bez podpory faktorem stimulujícím kolonie (získáno =< 7 dní před randomizací).
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (získáno = < 7 dní před randomizací).
• Hemoglobin > 8,0 g/dl (získáno = < 7 dní před randomizací).
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno = < 7 dní před randomizací).
• Aspartáttransamináza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny) (získáno =< 7 dní před randomizací).
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny) (získáno =< 7 dní před randomizací).
• Vypočtená clearance kreatininu musí být > 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo sérového kreatininu < 1,5 x ULN (získaného = < 7 dní před randomizací).
• Ženy ve fertilním věku a mužští partneři žen ve fertilním věku musí souhlasit s použitím dvou lékařsky uznávaných metod antikoncepce, z nichž jedna je bariérová metoda během studie a po dobu 2 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).

• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před randomizací, pouze u žen ve fertilním věku.

  • POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců.
  • POZNÁMKA: Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jinou reverzibilní léčbou.
• Schopnost vyplnit dotazník(y) samostatně nebo s pomocí.
• Je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie).
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelativního výzkumu.
• Ochota umožnit přenos vzorků tkáně a krve, klinických informací a výsledných dat získaných z této studie pro budoucí výzkum.

Kritéria vyloučení:

• Radiační terapie, hormonální terapie, biologická terapie, experimentální terapie nebo chemoterapie rakoviny < 21 dní před randomizací.
• Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např. warfarin).
• Maximální frekvence mutovaných alel (nejvyšší frekvence alel uváděná pro jakoukoli genovou mutaci) (MAF) nižší než 0,5 % podle testu Guardant360.

• Detekce alespoň jedné z následujících genových mutací nebo amplifikace pomocí testu Guardant360.

  • Mutace BRAFV600E (frekvence mutovaných alel (MAF) >= 0,5 % nebo amplifikace.
  • EGFR mutace (MAF >= 0,5 %). Poznámka: Mutace EGFR S492R, K467 a R451C nejsou vyloučením.
  • ERBB2 (HER2) zesílení.
  • mutace KRAS (MAF >= 0,5 %) nebo amplifikace.
  • MET amplifikace.
  • mutace NRAS (MAF >= 0,5 %) nebo amplifikace.
• Předchozí léčba jak TAS-102, tak regorafenibem (předchozí léčba buď TAS-102 nebo regorafenibem je povolena).
• Nelze spolknout perorální tablety (drcení studijních léčebných tablet není povoleno).
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů. Poznámka: Patří sem zhoršená funkce srdce nebo klinicky významné onemocnění srdce.
• Neobnoveno na výchozí stav nebo Společnou terminologii pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze (v)5.0 =< stupeň 1 z toxicity způsobené všemi předchozími terapiemi kromě alopecie, neuropatie související s oxaliplatinou, asymptomatických elektrolytových abnormalit a dalších neklinicky významných nežádoucích účinků.

• Kterákoli z následujících skutečností, protože tato studie zahrnuje látku, která má známé genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky:

  • Těhotná žena.
  • Kojící ženy.
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci.
• Pacienti se známými metastázami do centrálního nervového systému (CNS). Poznámka: Pacienti s ozářenými nebo resekovanými lézemi jsou povoleni za předpokladu, že léze jsou plně léčeny a neaktivní (na základě opakovaného zobrazení >= 30 dnů po dokončení definitivní léčby), pacienti jsou asymptomatičtí a nemají žádné steroidy ke kontrole symptomů souvisejících s metastázami do CNS podávané po dobu nejméně 30 dnů.
• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění =< 28 dnů před randomizací (=< 56 dnů pro hepatektomii, otevřenou torakotomii, velkou neurochirurgii) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Cévní mozková příhoda (cerebrovaskulární příhoda), tranzitorní ischemická ataka (TIA), infarkt myokardu (MI), nestabilní angina pectoris, srdeční nebo jiné cévní stentování, angioplastika nebo srdeční operace =< 6 měsíců před randomizací v anamnéze.
• Anamnéza srdečních arytmií vyžadujících antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory, blokátory kalciových kanálů nebo digoxin =< 6 měsíců před randomizací.
• Známá anamnéza městnavého srdečního selhání - New York Heart Association (NYHA) >= třída II.
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV), akutní nebo chronické aktivní hepatitidy B nebo C nebo jiné závažné chronické infekce vyžadující pokračující léčbu.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (např. pneumonitida nebo plicní fibróza) nebo známky intersticiálního plicního onemocnění na základním vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT).
• Subjekty s jakoukoli dříve neléčenou nebo souběžnou rakovinou, která je odlišná v primárním místě nebo histologii od kolorektální rakoviny kromě rakoviny děložního čípku in situ, léčeného bazaliomu nebo povrchového nádoru močového měchýře. Poznámka: Subjekty, které přežily rakovinu, která byla kurativně léčena a bez známek onemocnění nebo biochemického relapsu (nedetekovatelné PSA pro rakovinu prostaty) po dobu 3 nebo více let před randomizací, jsou povoleny. Všechny léčby rakoviny musí být dokončeny alespoň 3 roky před randomizací.
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak > 150 mm HG nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) při opakovaném měření navzdory optimálnímu lékařskému řízení.
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= NCI CTCAE v5.0 stupeň 3, =< 4 týdny před randomizací.
• Probíhající aktivní infekce > stupeň 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky formulace podávané v průběhu této studie.

  • VÝJIMKA: Cetuximab
• Jakákoli známá anamnéza malabsorpčního stavu.
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Užívání jakýchkoli bylinných přípravků (např. třezalka tečkovaná) =< 7 dní před randomizací.
• Použití silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 =< 7 dní před randomizací.