Panitumumab, regorafenib of TAS-102 bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde en/of inoperabele RAS wild-type colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Meest recente Guardant360-bloedafnamedatum =< 90 dagen voorafgaand aan randomisatie.

  • OPMERKING: Als een patiënt geen Guardant360-testresultaten beschikbaar heeft, wordt inschrijving in ACCRU_GI-1611 (COLOMATE) sterk aangemoedigd.
• Er zijn meer dan 90 dagen verstreken tussen de meest recente behandeling met een anti-epidermale groeifactorreceptorgen (EGFR)-therapie (cetuximab of panitumumab) en de bloedafname voor de Guardant360-assay.
• Leeftijd >= 18 jaar.
• Histologisch en/of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum dat metastatisch en/of inoperabel is.
• Gedocumenteerd wild-type in KRAS en NRAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 en 146) en in BRAF-codon 600, gebaseerd op tumorweefsel dat is afgenomen van de primaire of metastatische plaats voorafgaand aan de ontvangst van anti-EGFR-therapie.

• Progressie, intolerantie of contra-indicatie voor:

  • Een fluoropyrimidine (bijv. 5-fluorouracil of capecitabine)
  • Oxaliplatine
  • Irinotecan
  • Een antivasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) monoklonaal antilichaam (inclusief maar niet beperkt tot bevacizumab, ramucirumab of aflibercept).
  • Als de tumor deficiënte mismatch-reparatie-eiwitten (dMMR) heeft of microsatellietinstabiliteit (MSI)-hoog is op basis van testen op tumorweefsel, een anti-programmed death (PD)-1 monoklonaal antilichaam (inclusief maar niet beperkt tot nivolumab of pembrolizumab).

• Klinische of radiografische progressie na behandeling met een anti-EGFR monoklonaal antilichaam (cetuximab en/of panitumumab) gedurende ten minste 3 maanden (minimaal 6 tweewekelijkse behandelingen of 12 wekelijkse behandelingen met volledige of gedeeltelijke dosis).

  • OPMERKING: Behandelingen hoeven niet opeenvolgend te worden toegediend.
  • OPMERKING: Dosisverlagingen of -vertragingen zijn toegestaan.
• ten minste één ziekteplaats die meetbaar is volgens de criteria voor responsevaluatie in vaste tumoren (RECIST) die niet eerder is bestraald; als de patiënt eerder is bestraald op de doellaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
• Levensverwachting >= 3 maanden volgens schatting van onderzoeker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 zonder ondersteuning van koloniestimulerende factor (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie).
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000 /mm^3 (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie).
• Hemoglobine > 8,0 g/dl (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie).
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie).
• Aspartaattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor proefpersonen met leverbetrokkenheid van hun kanker) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie).
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor proefpersonen met leveraantasting van hun kanker) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie).
• De berekende creatinineklaring moet > 30 ml/min zijn met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of serumcreatinine < 1,5 x ULN (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie).
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke partners van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om twee medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode is tijdens het onderzoek en gedurende 2 maanden na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).

• Negatieve serumzwangerschapstest uitgevoerd =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

  • OPMERKING: Tot vrouwen in de vruchtbare leeftijd behoren vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden.
  • OPMERKING: Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of een andere reversibele behandeling.
• Mogelijkheid om vragenlijst(en) zelf of met hulp in te vullen.
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en het document voor geïnformeerde toestemming te hebben ondertekend.
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie).
• Bereid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden.
• Bereid om overdracht van weefsel- en bloedmonsters, klinische informatie en uitkomstgegevens die uit deze studie zijn verzameld, toe te staan ​​voor toekomstig onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Bestralingstherapie, hormonale therapie, biologische therapie, experimentele therapie of chemotherapie voor kanker < 21 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine).
• Maximale mutante allelfrequentie (hoogste allelfrequentie gerapporteerd voor elke genmutatie) (MAF) minder dan 0,5% door Guardant360-assay.

• Detectie van ten minste één van de volgende genmutatie(s) of amplificatie(s) door Guardant360-assay.

  • BRAFV600E-mutatie (mutante allelfrequentie (MAF) >= 0,5% of amplificatie.
  • EGFR-mutatie (MAF >= 0,5%). Opmerking: EGFR S492R-, K467- en R451C-mutaties zijn geen uitsluiting.
  • ERBB2 (HER2) versterking.
  • KRAS-mutatie (MAF >= 0,5%) of amplificatie.
  • MET-versterking.
  • NRAS-mutatie (MAF >= 0,5%) of amplificatie.
• Voorafgaande behandeling met zowel TAS-102 als regorafenib (eerdere behandeling met TAS-102 of regorafenib is toegestaan).
• Niet in staat om orale tabletten in te slikken (pletten van tabletten voor studiebehandeling is niet toegestaan).
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren. Opmerking: Dit geldt ook voor een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte.
• Niet hersteld tot baseline of Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) versie (v)5.0 =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia, oxaliplatine-gerelateerde neuropathie, asymptomatische elektrolytafwijkingen en andere niet-klinisch significante bijwerkingen.

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een middel betrokken is waarvan bekend is dat het genotoxische, mutagene en teratogene effecten heeft:

  • Zwangere vrouw.
  • Verpleegkundigen.
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken.
• Patiënten met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Opmerking: Patiënten met bestraalde of gereseceerde laesies zijn toegestaan, op voorwaarde dat de laesies volledig zijn behandeld en inactief zijn (gebaseerd op herhaalde beeldvorming >= 30 dagen na voltooiing van de definitieve behandeling), patiënten asymptomatisch zijn en er geen steroïden zijn gebruikt om symptomen gerelateerd aan CZS-metastasen onder controle te houden. gedurende ten minste 30 dagen is toegediend.
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel =< 28 dagen voorafgaand aan randomisatie (=< 56 dagen voor hepatectomie, open thoracotomie, grote neurochirurgie) of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Voorgeschiedenis van beroerte (cerebrovasculair accident), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct (MI), onstabiele angina, cardiale of andere vasculaire stenting, angioplastiek of hartchirurgie =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen waarvoor andere anti-aritmica nodig zijn dan bètablokkers, calciumantagonisten of digoxine =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Bekende voorgeschiedenis van congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) >= klasse II.
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositiviteit, acute of chronische actieve hepatitis B- of C-infectie of andere ernstige chronische infectie die voortdurende behandeling vereist.
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (bijv. pneumonitis of longfibrose) of bewijs van interstitiële longziekte op baseline computertomografie (CT)-scan van de borstkas.
• Proefpersonen met een eerder onbehandelde of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van colorectale kanker behalve baarmoederhalskanker in situ, behandeld basaalcelcarcinoom of oppervlakkige blaastumor. Opmerking: Proefpersonen die een kanker hebben overleefd die curatief is behandeld en zonder bewijs van ziekte of biochemische terugval (niet-detecteerbare PSA voor prostaatkanker) gedurende 3 of meer jaar voordat randomisatie plaatsvindt, zijn toegestaan. Alle kankerbehandelingen moeten ten minste 3 jaar voorafgaand aan randomisatie zijn voltooid.
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk > 150 mm HG of diastolische druk > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) bij herhaalde meting ondanks optimale medische behandeling.
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.
• Elke bloeding of bloeding >= NCI CTCAE v5.0 graad 3, =< 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Lopende actieve infectie > graad 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de formulering die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven.

  • UITZONDERING: Cetuximab
• Elke bekende geschiedenis van malabsorptie.
• Drugsmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
• Gebruik van een kruidengeneesmiddel (bijv. sint-janskruid) =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of -remmers =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.