転移性および/または切除不能なRAS野生型結腸直腸癌患者の治療におけるパニツムマブ、レゴラフェニブ、またはTAS-102

包含基準:

• 最近の Guardant360 採血日 =< 無作為化の 90 日前。

  • 注: 患者が Guardant360 テスト結果を利用できない場合は、ACCRU_GI-1611 (COLOMATE) への登録を強くお勧めします。
• -抗上皮成長因子受容体遺伝子（EGFR）療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）による最新の治療とGuardant360アッセイのための採血の間に90日以上経過している。
• 年齢 >= 18 歳。
• -組織学的および/または細胞学的に確認された、転移性および/または切除不能な結腸または直腸の腺癌。
• 抗 EGFR 療法を受ける前に原発部位または転移部位から採取した腫瘍組織に基づいて、KRAS および NRAS (コドン 12、13、59、61、117、および 146) および BRAF コドン 600 で野生型が記録されています。

• 進行、不耐性、または禁忌：

  • フルオロピリミジン（例：5-フルオロウラシルまたはカペシタビン）
  • オキサリプラチン
  • イリノテカン
  • 抗血管内皮増殖因子（VEGF）モノクローナル抗体（ベバシズマブ、ラムシルマブ、またはアフリベルセプトを含むがこれらに限定されない）。
  • 腫瘍にミスマッチ修復タンパク質（dMMR）が欠損している場合、または腫瘍組織検査に基づいてマイクロサテライト不安定性（MSI）が高い場合、抗プログラム死（PD）-1モノクローナル抗体（ニボルマブまたはペムブロリズマブを含むがこれらに限定されない）。

• -抗EGFRモノクローナル抗体（セツキシマブおよび/またはパニツムマブ）による少なくとも3か月の治療後の臨床的または放射線学的進行（全量または部分用量での隔週6回の治療または週12回の治療）。

  • 注: 治療を連続して行う必要はありません。
  • 注: 用量の減量または遅延は許可されます。
• 以前に照射されていない固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）基準によって測定可能な少なくとも1つの疾患部位;患者が以前に標的病変への放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。
• -研究者の推定による平均余命> = 3か月。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0、1、または 2。
• -絶対好中球数（ANC）> = 1500 / mm ^ 3（コロニー刺激因子のサポートなし）（無作為化の7日前に取得）。
• 血小板数 >= 75,000 /mm^3 (無作為化の 7 日前に取得)。
• ヘモグロビン > 8.0 g/dL (無作為化の 7 日前に取得)。
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (取得 =< 無作為化の 7 日前)。
• アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）＝＜２．５×ＵＬＮ（＝＜５×ＵＬＮ、癌の肝臓関与を有する対象について）（取得＝＜無作為化の７日前）。
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x ULN（= < 5 x ULN被験者の癌の肝臓関与）（取得= <無作為化の7日前）。
• -計算されたクレアチニンクリアランスは、Cockcroft-Gault式を使用して> 30 ml /分でなければなりません または血清クレアチニン<1.5 x ULN（無作為化の7日前に取得）。
• 妊娠の可能性のある女性および妊娠の可能性のある女性の男性パートナーは、医学的に認められた 2 つの避妊方法を使用することに同意する必要があります。そのうちの 1 つは、治験中および治験薬の最終投与後 2 か月間バリア法です。

• -無作為化の7日前に血清妊娠検査が陰性である、出産の可能性のある女性のみ。

  • 注: 出産の可能性のある女性には、初経を経験し、外科的滅菌 (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術) が成功していないか、閉経後ではない女性が含まれます。 閉経後は、無月経 >= 連続 12 か月と定義されます。
  • 注: 12 か月以上無月経である女性は、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、卵巣抑制、またはその他の可逆的治療による可能性がある場合、出産の可能性があると見なされます。
• 自分で、または支援を受けてアンケートに回答できる能力。
• -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。
• -フォローアップのために登録機関に戻ることをいとわない（研究の積極的なモニタリング段階中）。
• 相関研究目的で組織および血液サンプルを喜んで提供します。
• -将来の研究のために、この試験から収集された組織および血液サンプル、臨床情報、および結果データの転送を許可します。

除外基準:

• -放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、実験的療法、またはがんの化学療法が無作為化の21日前未満。
• ビタミンK拮抗薬（ワルファリンなど）による抗凝固療法。
• Guardant360アッセイによる最大突然変異対立遺伝子頻度（任意の遺伝子突然変異について報告された最高対立遺伝子頻度）（MAF）が0.5％未満。

• Guardant360 アッセイによる、以下の遺伝子変異または増幅の少なくとも 1 つの検出。

  • BRAFV600E 変異 (変異対立遺伝子頻度 (MAF) >= 0.5% または増幅。
  • EGFR 変異 (MAF >= 0.5%)。 注: EGFR S492R、K467、および R451C 変異は除外されません。
  • ERBB2 (HER2) 増幅。
  • KRAS 変異 (MAF >= 0.5%) または増幅。
  • MET増幅。
  • NRAS 変異 (MAF >= 0.5%) または増幅。
• -TAS-102とレゴラフェニブの両方による以前の治療（TAS-102またはレゴラフェニブによる以前の治療は許可されています）。
• 経口錠剤を飲み込むことができない（研究治療錠剤の粉砕は許可されていません）.
• -併存する全身性疾患または他の重度の併発疾患であると調査員が判断した場合、患者をこの研究への参加に不適切にするか、処方されたレジメンの安全性と毒性の適切な評価を著しく妨げます。 注: これには、心機能障害または臨床的に重大な心疾患が含まれます。
• 脱毛症、オキサリプラチン関連神経障害、無症候性電解質異常、およびその他の非臨床的に重要な有害事象を除くすべての以前の治療による毒性から、ベースラインまたは有害事象の共通用語（CTCAE）バージョン（v）5.0 =<グレード1に回復していません。

• この研究には、既知の遺伝毒性、変異原性、および催奇形性の影響がある薬剤が含まれているため、次のいずれか:

  • 妊娠中の女性。
  • 看護婦。
  • 適切な避妊法を採用したくない出産の可能性のある男性または女性。
• -既知の中枢神経系（CNS）転移のある患者。 注：病変が完全に治療され、非活動的である場合（根治的治療の完了後30日以上の繰り返し画像に基づく）、放射線または切除された病変を有する患者は許可され、患者は無症候性であり、CNS転移に関連する症状を制御するステロイドは少なくとも 30 日間投与されている。
• -主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷=無作為化の28日前（=肝切除、開胸術、主要な脳神経外科の場合は56日未満）または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。
• 深刻な、治癒していない傷、潰瘍、または骨折。
• -脳卒中（脳血管障害）、一過性脳虚血発作（TIA）、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症、心臓またはその他の血管ステント留置、血管形成術、または心臓手術の病歴=無作為化の6か月前。
• -ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはジゴキシン以外の抗不整脈療法を必要とする心不整脈の病歴= <無作為化の6か月前。
• -うっ血性心不全の既知の病歴-ニューヨーク心臓協会（NYHA）>=クラスII。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清陽性、急性または慢性の活動性B型またはC型肝炎感染、または進行中の治療を必要とするその他の重篤な慢性感染症の既知の病歴。
• -間質性肺疾患の病歴（例、肺炎または肺線維症）またはベースラインの胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンにおける間質性肺疾患の証拠。
• -原発部位または組織学が結腸直腸癌とは異なる、以前に未治療または同時の癌を有する被験者 in situ の子宮頸癌、治療された基底細胞癌、または表在性膀胱腫瘍を除く。 注: 無作為化が許可されるまで 3 年以上、根治的治療を受け、疾患または生化学的再発 (前立腺がんの PSA が検出されない) の証拠がないがんを生存している被験者。 すべてのがん治療は、無作為化の少なくとも 3 年前に完了している必要があります。
• 最適な医学的管理にもかかわらず、繰り返し測定された制御されていない高血圧（収縮期血圧> 150 mm HGまたは拡張期血圧> 90 mm Hg [国立がん研究所（NCI）-CTCAE v5.0]）。
• -出血素因または凝固障害の証拠または病歴。
• -任意の出血または出血イベント >= NCI CTCAE v5.0 グレード 3、=< 無作為化の 4 週間前。
• 進行中の活動性感染 > グレード 2 NCI-CTCAE v5.0。

• -治験薬、治験薬クラス、またはこの試験の過程で与えられた製剤の賦形剤のいずれかに対する既知または疑われるアレルギーまたは過敏症。

  • 例外：セツキシマブ
• -吸収不良状態の既知の病歴。
• -被験者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態。
• 薬草療法の使用（例： セントジョンズワート）=<無作為化の7日前。
• -強力なCYP3A4誘導剤または阻害剤の使用= <無作為化の7日前。