Panitumumab, Regorafenib o TAS-102, nel trattamento di pazienti con carcinoma del colon-retto wild-type RAS metastatico e/o non resecabile

Criterio di inclusione:

• Data più recente del prelievo di sangue Guardant360 =< 90 giorni prima della randomizzazione.

  • NOTA: se un paziente non dispone dei risultati del test Guardant360, l'iscrizione a ACCRU_GI-1611 (COLOMATE) è fortemente incoraggiata.
• Sono trascorsi più di 90 giorni tra il trattamento più recente con una terapia genica del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (cetuximab o panitumumab) e la raccolta del sangue per il dosaggio Guardant360.
• Età >= 18 anni.
• Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente e/o citologicamente, metastatico e/o non resecabile.
• Wild-type documentato in KRAS e NRAS (codoni 12, 13, 59, 61, 117 e 146) e nel codone 600 di BRAF, in base al tessuto tumorale prelevato dal sito primario o metastatico prima di ricevere la terapia anti EGFR.

• Progressione, intolleranza o controindicazione a:

  • Una fluoropirimidina (ad esempio, 5-fluorouracile o capecitabina)
  • Oxaliplatino
  • Irinotecano
  • Un anticorpo monoclonale anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) (incluso ma non limitato a bevacizumab, ramucirumab o aflibercept).
  • Se il tumore presenta una carenza di proteine ​​di riparazione del mismatch (dMMR) o un livello di instabilità dei microsatelliti (MSI) elevato sulla base del test del tessuto tumorale, un anticorpo monoclonale anti-morte programmata (PD)-1 (incluso ma non limitato a nivolumab o pembrolizumab).

• Progressione clinica o radiografica dopo trattamento con un anticorpo monoclonale anti-EGFR (cetuximab e/o panitumumab) per almeno 3 mesi (minimo 6 trattamenti bisettimanali o 12 trattamenti settimanali a dose piena o parziale).

  • NOTA: i trattamenti non devono essere somministrati consecutivamente.
  • NOTA: sono consentite riduzioni o ritardi della dose.
• Almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) che non è stato precedentemente irradiato; se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni sulla/e lesione/i bersaglio, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
• Aspettativa di vita >= 3 mesi secondo la stima dello sperimentatore.
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 senza supporto del fattore stimolante le colonie (ottenuta =< 7 giorni prima della randomizzazione).
• Conta piastrinica >= 75.000 /mm^3 (ottenuta =< 7 giorni prima della randomizzazione).
• Emoglobina > 8,0 g/dL (ottenuta =< 7 giorni prima della randomizzazione).
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 7 giorni prima della randomizzazione).
• Aspartato transaminasi (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore) (ottenuto =< 7 giorni prima della randomizzazione).
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore) (ottenuto =< 7 giorni prima della randomizzazione).
• La clearance della creatinina calcolata deve essere > 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o la creatinina sierica < 1,5 x ULN (ottenuta = < 7 giorni prima della randomizzazione).
• Le donne in età fertile e i partner maschi di donne in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 2 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della randomizzazione, solo per le donne in età fertile.

  • NOTA: le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi.
  • NOTA: Le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altro trattamento reversibile.
• Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza.
• Capace di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa.
• Disponibilità a consentire il trasferimento di campioni di tessuto e sangue, informazioni cliniche e dati sugli esiti raccolti da questo studio per ricerche future.

Criteri di esclusione:

• Radioterapia, terapia ormonale, terapia biologica, terapia sperimentale o chemioterapia per il cancro <21 giorni prima della randomizzazione.
• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin).
• Frequenza massima dell'allele mutante (frequenza allelica più alta riportata per qualsiasi mutazione genica) (MAF) inferiore allo 0,5% mediante il dosaggio Guardant360.

• Rilevazione di almeno una delle seguenti mutazioni o amplificazioni geniche mediante il dosaggio Guardant360.

  • Mutazione BRAFV600E (frequenza allelica mutante (MAF) >= 0,5% o amplificazione.
  • Mutazione EGFR (MAF >= 0,5%). Nota: le mutazioni EGFR S492R, K467 e R451C non sono un'esclusione.
  • Amplificazione di ERBB2 (HER2).
  • Mutazione KRAS (MAF >= 0,5%) o amplificazione.
  • Amplificazione MET.
  • Mutazione NRAS (MAF >= 0,5%) o amplificazione.
• Trattamento precedente sia con TAS-102 che con regorafenib (è consentito il trattamento precedente con TAS-102 o regorafenib).
• Incapace di deglutire le compresse orali (non è consentito frantumare le compresse del trattamento in studio).
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti. Nota: questo include funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa.
• Non recuperato al basale o alla versione CTCAE (Common Terminology for Adverse Events) (v) 5.0 = < grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti eccetto alopecia, neuropatia correlata all'oxaliplatino, anomalie elettrolitiche asintomatiche e altri eventi avversi non clinicamente significativi.

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente che ha effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti:

  • Donne incinte.
  • Donne che allattano.
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata.
• Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC). Nota: i pazienti con lesioni irradiate o resecate sono consentiti, a condizione che le lesioni siano completamente trattate e inattive (sulla base di immagini ripetute >= 30 giorni dopo il completamento del trattamento definitivo), i pazienti siano asintomatici e non siano stati somministrati steroidi per controllare i sintomi correlati alle metastasi del SNC stato somministrato per almeno 30 giorni.
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa =<28 giorni prima della randomizzazione (=<56 giorni per epatectomia, toracotomia aperta, neurochirurgia maggiore) o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Storia di ictus (accidente cerebrovascolare), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio (MI), angina instabile, stenting cardiaco o di altro tipo vascolare, angioplastica o cardiochirurgia = < 6 mesi prima della randomizzazione.
• - Storia di aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa da beta-bloccanti, calcio-antagonisti o digossina = < 6 mesi prima della randomizzazione.
• Storia nota di insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) >= classe II.
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B o C attiva acuta o cronica o altra grave infezione cronica che richieda un trattamento in corso.
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ad es. Polmonite o fibrosi polmonare) o evidenza di malattia polmonare interstiziale alla tomografia computerizzata (TC) del torace al basale.
• - Soggetti con qualsiasi tumore precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto nel sito primario o nell'istologia dal cancro del colon-retto ad eccezione del cancro cervicale in situ, del carcinoma basocellulare trattato o del tumore della vescica superficiale. Nota: sono ammessi i soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia o recidiva biochimica (PSA non rilevabile per cancro alla prostata) per 3 o più anni prima della randomizzazione. Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima della randomizzazione.
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 150 mm HG o pressione diastolica > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) su misurazioni ripetute nonostante una gestione medica ottimale.
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento >= NCI CTCAE v5.0 grado 3, =< 4 settimane prima della randomizzazione.
• Infezione attiva in corso > grado 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti della formulazione somministrata durante il corso di questo studio.

  • ECCEZIONE: cetuximab
• Qualsiasi storia nota di condizione di malassorbimento.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• L'uso di qualsiasi rimedio a base di erbe (ad es. erba di San Giovanni) =< 7 giorni prima della randomizzazione.
• Uso di forti induttori o inibitori del CYP3A4 = < 7 giorni prima della randomizzazione.