Panitumumab, Regorafenib o TAS-102, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico y/o irresecable con RAS de tipo salvaje

Criterios de inclusión:

• Fecha de recolección de sangre Guardant360 más reciente = < 90 días antes de la aleatorización.

  • NOTA: Si un paciente no tiene disponibles los resultados de la prueba Guardant360, se recomienda encarecidamente la inscripción en ACCRU_GI-1611 (COLOMATE).
• Han transcurrido más de 90 días entre el tratamiento más reciente con un gen del receptor del factor de crecimiento antiepidérmico (EGFR) (cetuximab o panitumumab) y la extracción de sangre para el ensayo Guardant360.
• Edad >= 18 años.
• Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica y/o citológicamente que es metastásico y/o irresecable.
• Tipo salvaje documentado en KRAS y NRAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146) y en el codón 600 de BRAF, según el tejido tumoral extraído del sitio primario o metastásico antes de recibir la terapia anti EGFR.

• Progresión, intolerancia o contraindicación a:

  • Una fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina)
  • oxaliplatino
  • irinotecán
  • Un anticuerpo monoclonal anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (que incluye, entre otros, bevacizumab, ramucirumab o aflibercept).
  • Si el tumor tiene proteínas de reparación de errores de emparejamiento deficientes (dMMR) o inestabilidad de microsatélites (MSI) alta según las pruebas de tejido tumoral, un anticuerpo monoclonal anti-muerte programada (PD)-1 (que incluye, entre otros, nivolumab o pembrolizumab).

• Progresión clínica o radiográfica tras tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab y/o panitumumab) durante al menos 3 meses (mínimo 6 tratamientos quincenales o 12 tratamientos semanales a dosis total o parcial).

  • NOTA: No es necesario administrar los tratamientos de forma consecutiva.
  • NOTA: Se permiten reducciones de dosis o retrasos.
• Al menos un sitio de la enfermedad que se pueda medir según los criterios de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) que no haya sido irradiado previamente; si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) objetivo, debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Esperanza de vida >= 3 meses según la estimación del investigador.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 sin soporte de factor estimulante de colonias (obtenido = < 7 días antes de la aleatorización).
• Recuento de plaquetas >= 75 000/mm^3 (obtenido = < 7 días antes de la aleatorización).
• Hemoglobina > 8,0 g/dl (obtenida = < 7 días antes de la aleatorización).
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenida =< 7 días antes de la aleatorización).
• Aspartato transaminasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer) (obtenida = < 7 días antes de la aleatorización).
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer) (obtenida = < 7 días antes de la aleatorización).
• El aclaramiento de creatinina calculado debe ser > 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica < 1,5 x ULN (obtenida = < 7 días antes de la aleatorización).
• Las mujeres en edad fértil y las parejas masculinas de las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptados, uno de ellos un método de barrera durante el estudio y durante 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil.

  • NOTA: Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos.
  • NOTA: Las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otro tratamiento reversible.
• Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda.
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio).
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.
• Dispuesto a permitir la transferencia de muestras de tejido y sangre, información clínica y datos de resultados recopilados de este ensayo para futuras investigaciones.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, terapia experimental o quimioterapia para el cáncer < 21 días antes de la aleatorización.
• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina).
• Frecuencia alélica mutante máxima (frecuencia alélica más alta notificada para cualquier mutación genética) (MAF) inferior al 0,5 % según el ensayo Guardant360.

• Detección de al menos una de las siguientes mutaciones genéticas o amplificaciones mediante el ensayo Guardant360.

  • Mutación BRAFV600E (frecuencia alélica mutante (MAF) >= 0,5 % o amplificación.
  • Mutación EGFR (MAF >= 0,5%). Nota: Las mutaciones de EGFR S492R, K467 y R451C no son una exclusión.
  • Amplificación de ERBB2 (HER2).
  • Mutación KRAS (MAF >= 0,5%) o amplificación.
  • amplificación MET.
  • Mutación NRAS (MAF >= 0,5%) o amplificación.
• Tratamiento previo con TAS-102 y regorafenib (se permite el tratamiento previo con TAS-102 o regorafenib).
• Incapaz de tragar las tabletas orales (no se permite triturar las tabletas del tratamiento del estudio).
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos. Nota: Esto incluye deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
• No se recuperó a la línea de base o Terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión (v) 5.0 = < grado 1 de toxicidad debido a todas las terapias anteriores, excepto alopecia, neuropatía relacionada con oxaliplatino, anomalías electrolíticas asintomáticas y otros eventos adversos clínicamente no significativos.

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

  • Mujeres embarazadas.
  • Mujeres en lactancia.
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• Pacientes con metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC). Nota: Se permiten pacientes con lesiones radiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas (basado en imágenes repetidas >= 30 días después de completar el tratamiento definitivo), los pacientes estén asintomáticos y no se hayan administrado esteroides para controlar los síntomas relacionados con las metástasis del SNC. administrado durante al menos 30 días.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante = < 28 días antes de la aleatorización (= < 56 días para hepatectomía, toracotomía abierta, neurocirugía mayor) o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina inestable, colocación de stent cardíaco u otro stent vascular, angioplastia o cirugía cardíaca = < 6 meses antes de la aleatorización.
• Antecedentes de arritmias cardíacas que requieran tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio o digoxina = < 6 meses antes de la aleatorización.
• Antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) >= clase II.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis B o C activa aguda o crónica, u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar) o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada (TC) torácica inicial.
• Sujetos con cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología del cáncer colorrectal, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales tratado o el tumor superficial de la vejiga. Nota: Se permiten los sujetos que sobrevivieron a un cáncer que se trató de forma curativa y sin evidencia de enfermedad o recaída bioquímica (PSA indetectable para el cáncer de próstata) durante 3 años o más antes de la aleatorización. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes de la aleatorización.
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 150 mm HG o presión diastólica > 90 mm Hg [Instituto Nacional del Cáncer (NCI)-CTCAE v5.0]) en mediciones repetidas a pesar del manejo médico óptimo.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= NCI CTCAE v5.0 grado 3, =< 4 semanas antes de la aleatorización.
• Infección activa en curso > grado 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de la formulación administrados durante el transcurso de este ensayo.

  • EXCEPCIÓN: Cetuximab
• Cualquier historial conocido de malabsorción.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• El uso de cualquier remedio a base de hierbas (p. hierba de San Juan) = < 7 días antes de la aleatorización.
• Uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 = < 7 días antes de la aleatorización.