Panitumumab, Regorafenib vagy TAS-102 áttétes és/vagy nem reszekálható RAS vad típusú kolorektális rákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Legutóbbi Guardant360 vérvételi dátum =< 90 nappal a randomizálás előtt.

  • MEGJEGYZÉS: Ha egy betegnél nem állnak rendelkezésre Guardant360 teszteredmények, erősen ajánlott az ACCRU_GI-1611 (COLOMATE) felvétele.
• Több mint 90 nap telt el a legutóbbi anti-epidermális növekedési faktor receptor gén (EGFR) terápia (cetuximab vagy panitumumab) és a Guardant360 vizsgálathoz szükséges vérvétel között.
• Életkor >= 18 év.
• Szövettani és/vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma, amely metasztatikus és/vagy nem reszekálható.
• A KRAS-ban és NRAS-ban (12-es, 13-as, 59-es, 61-es, 117-es és 146-os kodon) és a BRAF 600-as kodonjában dokumentált vad típusú, az anti-EGFR-terápia megkezdése előtt elsődleges vagy metasztatikus helyről vett tumorszövet alapján.

• Progresszió, intolerancia vagy ellenjavallat:

  • Fluor-pirimidin (például 5-fluorouracil vagy kapecitabin)
  • Oxaliplatin
  • Irinotekán
  • Anti-vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) monoklonális antitest (beleértve, de nem kizárólagosan a bevacizumabot, ramucirumabot vagy afliberceptet).
  • Ha a daganatban hiányosak a hibás illeszkedést javító fehérjék (dMMR), vagy a mikroszatellit-instabilitás (MSI) magas a tumorszövet-vizsgálatok alapján, anti-programozott halál (PD)-1 monoklonális antitest (beleértve, de nem kizárólagosan a nivolumabot vagy a pembrolizumabot).

• Klinikai vagy radiográfiai progresszió anti-EGFR monoklonális antitesttel (cetuximab és/vagy panitumumab) legalább 3 hónapig tartó kezelés után (legalább 6 kéthetente kezelés vagy 12 hetente teljes vagy részleges dózisú kezelés).

  • MEGJEGYZÉS: A kezeléseket nem kell egymást követően alkalmazni.
  • MEGJEGYZÉS: Dóziscsökkentés vagy késleltetés megengedett.
• Legalább egy olyan betegség helye, amely mérhető a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) kritériumai szerint, és amelyet korábban nem sugároztak be; ha a beteget korábban besugározták a céllézió(k)ra, bizonyítéknak kell lennie a besugárzás óta előrehaladásra.
• Várható élettartam >= 3 hónap a vizsgáló becslése szerint.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0, 1 vagy 2.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 telepstimuláló faktor támogatás nélkül (=< 7 nappal a randomizálás előtt).
• Thrombocytaszám >= 75 000 /mm^3 (megszerzett =< 7 nappal a randomizálás előtt).
• Hemoglobin > 8,0 g/dl (=< 7 nappal a randomizálás előtt).
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (=< 7 nappal a randomizálás előtt).
• Aszpartát-transzamináz (AST) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN azon alanyok esetében, akiknél daganatos betegségben érintett) (=< 7 nappal a randomizálás előtt kapták meg).
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN a rákos májkárosodásban szenvedő alanyoknál) (=< 7 nappal a randomizálás előtt kapták meg).
• A számított kreatinin-clearance-nek > 30 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault képlet alapján, vagy a szérum kreatininnek < 1,5 x ULN (a randomizálás előtt < 7 nappal mérve).
• A fogamzóképes korú nőknek és a fogamzóképes nők férfi partnereinek bele kell állapodniuk két orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, amelyek közül az egyik gát módszer a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 2 hónapig.

• Negatív szérum terhességi teszt =< 7 nappal a randomizálás előtt, csak fogamzóképes nők esetében.

  • MEGJEGYZÉS: A fogamzóképes korú nők közé tartoznak azok a nők, akiknél menarche volt, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon), vagy akik nem posztmenopauzás állapotban vannak. A posztmenopauza definíciója szerint amenorrhoea >= 12 egymást követő hónap.
  • MEGJEGYZÉS: A 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén, petefészek-szuppresszió vagy bármely más visszafordítható kezelés következménye.
• Képesség a kérdőív(ek) önálló vagy segítséggel történő kitöltésére.
• Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában).
• Szövet- és vérmintákat hajlandó biztosítani korrelatív kutatási célokra.
• Lehetővé teszi a szövet- és vérminták, a klinikai információk és az ebből a vizsgálatból összegyűjtött eredményadatok átvitelét a jövőbeli kutatások érdekében.

Kizárási kritériumok:

• Sugárterápia, hormonterápia, biológiai terápia, kísérleti terápia vagy kemoterápia a rák kezelésére a randomizáció előtt 21 nappal.
• Terápiás véralvadásgátló K-vitamin antagonistákkal (pl. warfarin).
• A maximális mutáns allélgyakoriság (bármely génmutációra jelentett legmagasabb allélgyakoriság) (MAF) kevesebb, mint 0,5% a Guardant360 vizsgálat szerint.

• A következő génmutáció(k) vagy amplifikáció(k) legalább egyikének kimutatása Guardant360 vizsgálattal.

  • BRAFV600E mutáció (mutáns allélfrekvencia (MAF) >= 0,5% vagy amplifikáció).
  • EGFR mutáció (MAF >= 0,5%). Megjegyzés: Az EGFR S492R, K467 és R451C mutációk nem jelentenek kizárást.
  • ERBB2 (HER2) erősítés.
  • KRAS mutáció (MAF >= 0,5%) vagy amplifikáció.
  • MET erősítés.
  • NRAS mutáció (MAF >= 0,5%) vagy amplifikáció.
• Előzetes kezelés TAS-102-vel és regorafenibbel (a TAS-102-vel vagy regorafenibbel történő előzetes kezelés megengedett).
• A szájon át szedett tablettákat nem tudja lenyelni (a vizsgálati terápiás tabletták összetörése nem megengedett).
• Egyidejű szisztémás betegségek vagy más súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba való felvételre, vagy jelentősen befolyásolnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését. Megjegyzés: Ide tartozik a károsodott szívműködés vagy a klinikailag jelentős szívbetegség.
• Nem áll helyre a kiindulási vagy a mellékhatások általános terminológiája (CTCAE) verzió (v)5,0 =< 1. fokozat a toxicitás miatt az összes korábbi terápia miatt, kivéve az alopeciát, az oxaliplatinnal kapcsolatos neuropátiát, a tünetmentes elektrolit-rendellenességeket és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.

• Az alábbiak bármelyike, mivel ez a vizsgálat olyan ágenst foglal magában, amely ismert genotoxikus, mutagén és teratogén hatással rendelkezik:

  • Terhes nők.
  • Ápoló nők.
  • Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.
• Ismert központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek. Megjegyzés: A besugárzott vagy reszekált elváltozásokkal rendelkező betegek megengedettek, feltéve, hogy a léziók teljesen kezeltek és inaktívak (ismételt képalkotás alapján >= 30 nappal a végleges kezelés befejezése után), a betegek tünetmentesek, és nincs szteroid a központi idegrendszeri metasztázisokkal kapcsolatos tünetek kezelésére. legalább 30 napig alkalmazták.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés =< 28 nappal a randomizálás előtt (=< 56 nappal hepatektómia, nyílt mellkasi műtét, nagy idegsebészet esetén) vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükségessége.
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Az anamnézisben szereplő stroke (cerebrovascularis baleset), tranziens ischaemiás roham (TIA), miokardiális infarktus (MI), instabil angina, szív- vagy egyéb érrendszeri stentelés, angioplasztika vagy szívműtét a kórtörténetben =< 6 hónappal a randomizálás előtt.
• A béta-blokkolóktól, kalciumcsatorna-blokkolóktól vagy digoxinoktól eltérő antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok anamnézisében =< 6 hónappal a randomizálás előtt.
• Pangásos szívelégtelenség ismert története - New York Heart Association (NYHA) >= II. osztály.
• A kórelőzményben szereplő humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitása, akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C fertőzés, vagy egyéb súlyos krónikus fertőzés, amely folyamatos kezelést igényel.
• Intersticiális tüdőbetegség (pl. tüdőgyulladás vagy tüdőfibrózis) anamnézisében vagy intersticiális tüdőbetegségre utaló jelek a kiindulási mellkasi számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat során.
• Bármilyen korábban nem kezelt vagy egyidejű rákban szenvedő alany, amely elsődleges helyében vagy szövettanában különbözik a vastag- és végbélráktól, kivéve az in situ méhnyakrákot, a kezelt bazálissejtes karcinómát vagy a felületes hólyagdaganatot. Megjegyzés: A randomizálás előtt 3 vagy több évig kuratívan kezelt rákot túlélő alanyok, akiknek nem volt bizonyítéka a betegségre vagy biokémiai visszaesésre (prosztatarák esetén kimutathatatlan PSA), megengedettek. Minden rákkezelést legalább 3 évvel a randomizálás előtt be kell fejezni.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés nyomás > 150 HGmm vagy diasztolés nyomás > 90 Hgmm [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) ismételt mérés során az optimális orvosi kezelés ellenére.
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka vagy kórtörténete.
• Bármilyen vérzés vagy vérzés >= NCI CTCAE v5.0 3. fokozat, =< 4 héttel a randomizálás előtt.
• Folyamatos aktív fertőzés > 2. fokozatú NCI-CTCAE v5.0.

• Ismert vagy feltételezett allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagával szemben, amelyet a vizsgálat során adtak be.

  • KIVÉTEL: Cetuximab
• Bármilyen ismert malabszorpciós állapot a kórelőzményében.
• Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják az alanynak a vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését.
• Bármilyen gyógynövény használata (pl. orbáncfű) =< 7 nappal a randomizálás előtt.
• Erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok alkalmazása =< 7 nappal a randomizálás előtt.