Panitumumab, Regorafenib ou TAS-102, dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal de type sauvage RAS métastatique et/ou non résécable

Critère d'intégration:

• Date du dernier prélèvement sanguin Guardant360 = < 90 jours avant la randomisation.

  • REMARQUE : Si un patient ne dispose pas des résultats du test Guardant360, l'inscription à ACCRU_GI-1611 (COLOMATE) est fortement encouragée.
• Plus de 90 jours se sont écoulés entre le traitement le plus récent avec une thérapie anti-gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (cetuximab ou panitumumab) et le prélèvement sanguin pour le test Guardant360.
• Âge >= 18 ans.
• Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement et/ou cytologiquement métastatique et/ou non résécable.
• Type sauvage documenté dans KRAS et NRAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 et 146) et dans le codon BRAF 600, basé sur le tissu tumoral prélevé sur le site primaire ou métastatique avant la réception du traitement anti-EGFR.

• Progression, intolérance ou contre-indication à :

  • Une fluoropyrimidine (par exemple, 5-fluorouracile ou capécitabine)
  • Oxaliplatine
  • Irinotécan
  • Un anticorps monoclonal anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (y compris, mais sans s'y limiter, le bevacizumab, le ramucirumab ou l'aflibercept).
  • Si la tumeur présente des protéines de réparation des mésappariements (dMMR) déficientes ou si l'instabilité des microsatellites (MSI) est élevée d'après les tests sur les tissus tumoraux, un anticorps monoclonal anti-mort programmée (PD)-1 (y compris, mais sans s'y limiter, le nivolumab ou le pembrolizumab).

• Progression clinique ou radiographique après traitement par un anticorps monoclonal anti-EGFR (cetuximab et/ou panitumumab) pendant au moins 3 mois (minimum de 6 traitements bihebdomadaires ou 12 traitements hebdomadaires à dose complète ou partielle).

  • REMARQUE : Les traitements n'ont pas besoin d'être administrés consécutivement.
  • REMARQUE : les réductions ou les retards de dose sont autorisés.
• Au moins un site de maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) qui n'a pas été irradié auparavant ; si le patient a déjà reçu une radiothérapie sur la ou les lésions cibles, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie.
• Espérance de vie >= 3 mois selon l'estimation de l'investigateur.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 sans soutien du facteur de stimulation des colonies (obtenu = < 7 jours avant la randomisation).
• Numération plaquettaire >= 75 000 /mm^3 (obtenue =< 7 jours avant la randomisation).
• Hémoglobine > 8,0 g/dL (obtenu =< 7 jours avant la randomisation).
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue = < 7 jours avant la randomisation).
• Aspartate transaminase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenue =< 7 jours avant la randomisation).
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenue = < 7 jours avant la randomisation).
• La clairance de la créatinine calculée doit être > 30 ml/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault ou la créatinine sérique < 1,5 x LSN (obtenue = < 7 jours avant la randomisation).
• Les femmes en âge de procréer et les partenaires masculins des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptées, l'une d'elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 2 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.

• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant la randomisation, pour les femmes en âge de procréer uniquement.

  • REMARQUE : Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La postménopause est définie comme une aménorrhée >= 12 mois consécutifs.
  • REMARQUE : Les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou tout autre traitement réversible.
• Capacité à remplir le(s) questionnaire(s) par eux-mêmes ou avec de l'aide.
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé.
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude).
• Disposé à fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative.
• Disposé à autoriser le transfert d'échantillons de tissus et de sang, d'informations cliniques et de données sur les résultats recueillies lors de cet essai pour de futures recherches.

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie, hormonothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou chimiothérapie pour le cancer < 21 jours avant la randomisation.
• Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine).
• Fréquence maximale des allèles mutants (fréquence allélique la plus élevée signalée pour toute mutation génique) (MAF) inférieure à 0,5 % par le test Guardant360.

• Détection d'au moins une des mutations ou amplifications géniques suivantes par le test Guardant360.

  • Mutation BRAFV600E (fréquence des allèles mutants (MAF) > 0,5 % ou amplification.
  • Mutation EGFR (MAF >= 0,5%). Remarque : les mutations EGFR S492R, K467 et R451C ne sont pas une exclusion.
  • Amplification ERBB2 (HER2).
  • Mutation KRAS (MAF >= 0,5 %) ou amplification.
  • Amplification MET.
  • Mutation NRAS (MAF >= 0,5 %) ou amplification.
• Traitement antérieur par le TAS-102 et le régorafénib (un traitement antérieur par le TAS-102 ou le régorafénib est autorisé).
• Incapable d'avaler des comprimés oraux (l'écrasement des comprimés du traitement de l'étude n'est pas autorisé).
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits. Remarque : Cela comprend une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative.
• Non récupéré à la ligne de base ou CTCAE (Common Terminology for Adverse Events) version (v) 5.0 = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie liée à l'oxaliplatine, des anomalies électrolytiques asymptomatiques et d'autres événements indésirables non cliniquement significatifs.

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent qui a des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus :

  • Femmes enceintes.
  • Les femmes qui allaitent.
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate.
• Patients présentant des métastases connues du système nerveux central (SNC). Remarque : les patients présentant des lésions radiées ou réséquées sont autorisés, à condition que les lésions soient entièrement traitées et inactives (sur la base d'une imagerie répétée >= 30 jours après la fin du traitement définitif), que les patients soient asymptomatiques et qu'aucun stéroïde pour contrôler les symptômes liés aux métastases du SNC n'ait été administré. administré depuis au moins 30 jours.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante = < 28 jours avant la randomisation (= < 56 jours pour l'hépatectomie, la thoracotomie ouverte, la neurochirurgie majeure) ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT), d'infarctus du myocarde (IM), d'angor instable, de pose d'un stent cardiaque ou autre vasculaire, d'angioplastie ou de chirurgie cardiaque = < 6 mois avant la randomisation.
• Antécédents d'arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques ou la digoxine = < 6 mois avant la randomisation.
• Antécédents connus d'insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) >= classe II.
• Antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'infection aiguë ou chronique active par l'hépatite B ou C, ou d'une autre infection chronique grave nécessitant un traitement continu.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, pneumonite ou fibrose pulmonaire) ou preuve de maladie pulmonaire interstitielle sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique de base.
• - Sujets atteints d'un cancer non traité ou concomitant qui se distingue du site primitif ou de l'histologie du cancer colorectal, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basocellulaire traité ou de la tumeur superficielle de la vessie. Remarque : les sujets survivant à un cancer traité de manière curative et sans signe de maladie ou de rechute biochimique (APS indétectable pour le cancer de la prostate) pendant 3 ans ou plus avant la randomisation sont autorisés. Tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 3 ans avant la randomisation.
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 150 mm HG ou pression diastolique > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) lors de mesures répétées malgré une prise en charge médicale optimale.
• Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• Toute hémorragie ou événement hémorragique >= NCI CTCAE v5.0 grade 3, =< 4 semaines avant la randomisation.
• Infection active en cours > grade 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation administrée au cours de cet essai.

  • EXCEPTION : cétuximab
• Tout antécédent connu de condition de malabsorption.
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Utilisation de tout remède à base de plantes (par ex. millepertuis) =< 7 jours avant la randomisation.
• Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 =< 7 jours avant la randomisation.