Panitumumab, Regorafenib oder TAS-102 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem und/oder nicht resezierbarem RAS-Wildtyp-Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Letztes Guardant360-Blutentnahmedatum = < 90 Tage vor der Randomisierung.

  • HINWEIS: Wenn einem Patienten keine Guardant360-Testergebnisse vorliegen, wird die Registrierung für ACCRU_GI-1611 (COLOMATE) dringend empfohlen.
• Zwischen der letzten Behandlung mit einer antiepidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptorgen (EGFR)-Therapie (Cetuximab oder Panitumumab) und der Blutentnahme für den Guardant360-Test sind mehr als 90 Tage vergangen.
• Alter >= 18 Jahre.
• Histologisch und/oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums, das metastasiert und/oder inoperabel ist.
• Dokumentierter Wildtyp in KRAS und NRAS (Codons 12, 13, 59, 61, 117 und 146) und in BRAF-Codon 600, basierend auf Tumorgewebe, das von der primären oder metastasierten Stelle vor Erhalt einer Anti-EGFR-Therapie entnommen wurde.

• Fortschreiten, Intoleranz oder Kontraindikation für:

  • Ein Fluorpyrimidin (z. B. 5-Fluorouracil oder Capecitabin)
  • Oxaliplatin
  • Irinotecan
  • Ein monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bevacizumab, Ramucirumab oder Aflibercept).
  • Wenn der Tumor einen Mangel an Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR) aufweist oder laut Tumorgewebetests eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI) aufweist, ein monoklonaler Antikörper gegen den programmierten Tod (PD)-1 (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nivolumab oder Pembrolizumab).

• Klinische oder radiologische Progression nach Behandlung mit einem monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab und/oder Panitumumab) über mindestens 3 Monate (mindestens 6 Behandlungen alle zwei Wochen oder 12 Behandlungen wöchentlich mit voller oder teilweiser Dosis).

  • HINWEIS: Die Behandlungen müssen nicht nacheinander verabreicht werden.
  • HINWEIS: Dosisreduktionen oder Verzögerungen sind zulässig.
• Mindestens ein Krankheitsort, der anhand der Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) messbar ist und zuvor nicht bestrahlt wurde; Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Zielläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden.
• Lebenserwartung >= 3 Monate nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 ohne Unterstützung des Kolonie-stimulierenden Faktors (erhalten =< 7 Tage vor der Randomisierung).
• Thrombozytenzahl >= 75.000 /mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor der Randomisierung).
• Hämoglobin > 8,0 g/dl (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung).
• Aspartattransaminase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs) (erhalten = < 7 Tage vor der Randomisierung).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses) (erhalten = < 7 Tage vor der Randomisierung).
• Die berechnete Kreatinin-Clearance muss > 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN sein (erhalten = < 7 Tage vor der Randomisierung).
• Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Partner von Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, zwei medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode während der Studie und für 2 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e ist.

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Randomisierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter.

  • HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter umfassen Frauen, die eine Menarche erlitten haben und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate.
  • HINWEIS: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder eine andere reversible Behandlung zurückzuführen ist.
• Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen.
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Bereitschaft, zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie) zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren.
• Bereit, Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen.
• Bereit, die Übertragung von Gewebe- und Blutproben, klinischen Informationen und Ergebnisdaten aus dieser Studie für zukünftige Forschungszwecke zu gestatten.

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie, Hormontherapie, biologische Therapie, experimentelle Therapie oder Chemotherapie bei Krebs < 21 Tage vor der Randomisierung.
• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin).
• Maximale mutierte Allelhäufigkeit (höchste Allelhäufigkeit, die für eine Genmutation gemeldet wurde) (MAF) weniger als 0,5 % gemäß Guardant360-Assay.

• Nachweis von mindestens einer der folgenden Genmutation(en) oder Amplifikation(en) durch den Guardant360-Assay.

  • BRAFV600E-Mutation (Mutant Allel Frequency (MAF) >= 0,5 % oder Amplifikation.
  • EGFR-Mutation (MAF >= 0,5 %). Hinweis: EGFR S492R-, K467- und R451C-Mutationen sind kein Ausschluss.
  • ERBB2 (HER2)-Amplifikation.
  • KRAS-Mutation (MAF >= 0,5 %) oder Amplifikation.
  • MET-Amplifikation.
  • NRAS-Mutation (MAF >= 0,5 %) oder Amplifikation.
• Vorbehandlung mit TAS-102 und Regorafenib (Vorbehandlung mit TAS-102 oder Regorafenib ist zulässig).
• Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken (Zerkleinern der Studienbehandlungstabletten ist nicht erlaubt).
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden. Hinweis: Dies schließt eine eingeschränkte Herzfunktion oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung ein.
• Nicht erholt auf Baseline oder Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0 = < Grad 1 von Toxizität aufgrund aller vorherigen Therapien, außer Alopezie, Oxaliplatin-bedingter Neuropathie, asymptomatischen Elektrolytanomalien und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen.

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Wirkstoff mit bekannten genotoxischen, mutagenen und teratogenen Wirkungen beinhaltet:

  • Schwangere Frau.
  • Stillende Frauen.
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Patienten mit bekannten Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Hinweis: Patienten mit bestrahlten oder resezierten Läsionen sind zulässig, sofern die Läsionen vollständig behandelt und inaktiv sind (basierend auf wiederholter Bildgebung >= 30 Tage nach Abschluss der endgültigen Behandlung), die Patienten asymptomatisch sind und keine Steroide zur Kontrolle der Symptome im Zusammenhang mit ZNS-Metastasen haben seit mindestens 30 Tagen verabreicht.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 28 Tage vor der Randomisierung (= < 56 Tage für Hepatektomie, offene Thorakotomie, größere Neurochirurgie) oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Vorgeschichte von Schlaganfall (zerebrovaskulärer Unfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt (MI), instabiler Angina pectoris, kardialer oder anderer vaskulärer Stentimplantation, Angioplastie oder Herzoperation = < 6 Monate vor Randomisierung.
• Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Digoxin erfordern = < 6 Monate vor der Randomisierung.
• Bekannte kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte - New York Heart Association (NYHA) >= Klasse II.
• Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte, akute oder chronische aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder andere schwere chronische Infektionen, die eine laufende Behandlung erfordern.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (z. B. Pneumonitis oder Lungenfibrose) oder Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung bei einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs zu Studienbeginn.
• Probanden mit zuvor unbehandeltem oder gleichzeitig bestehendem Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie von Darmkrebs unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor. Hinweis: Probanden, die einen kurativ behandelten Krebs ohne Anzeichen einer Krankheit oder eines biochemischen Rückfalls (nicht nachweisbares PSA bei Prostatakrebs) für 3 oder mehr Jahre vor der Randomisierung überlebt haben, sind zugelassen. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor der Randomisierung abgeschlossen sein.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 150 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) bei wiederholter Messung trotz optimaler medizinischer Behandlung.
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse >= NCI CTCAE v5.0 Grad 3, =< 4 Wochen vor der Randomisierung.
• Anhaltende aktive Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der Formulierung, die im Verlauf dieser Studie verabreicht wurden.

  • AUSNAHME: Cetuximab
• Jede bekannte Vorgeschichte von Malabsorptionszuständen.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln (z. Johanniskraut) = < 7 Tage vor der Randomisierung.
• Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren = < 7 Tage vor der Randomisierung.