Panitumumab, Regorafenib eller TAS-102, ved behandling av pasienter med metastatisk og/eller ikke-opererbar RAS villtype tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Seneste Guardant360 blodprøvetakingsdato =< 90 dager før randomisering.

  • MERK: Hvis en pasient ikke har tilgjengelige Guardant360-testresultater, oppfordres det sterkt til å registrere seg i ACCRU_GI-1611 (COLOMATE).
• Det har gått mer enn 90 dager mellom den siste behandlingen med en antiepidermal vekstfaktorreseptorgen (EGFR)-terapi (cetuximab eller panitumumab) og blodprøvetaking for Guardant360-analyse.
• Alder >= 18 år.
• Histologisk og/eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller rektum som er metastatisk og/eller ikke-opererbart.
• Dokumentert villtype i KRAS og NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 og 146) og i BRAF-kodon 600, basert på tumorvev tatt fra primært eller metastatisk sted før mottak av anti-EGFR-behandling.

• Progresjon, intoleranse eller kontraindikasjon mot:

  • En fluorpyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin)
  • Oksaliplatin
  • Irinotekan
  • Et anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) monoklonalt antistoff (inkludert men ikke begrenset til bevacizumab, ramucirumab eller aflibercept).
  • Hvis svulsten har mangelfulle reparasjonsproteiner (dMMR) eller er mikrosatellitt-instabilitet (MSI)-høy basert på tumorvevstesting, et anti-programmert død (PD)-1 monoklonalt antistoff (inkludert, men ikke begrenset til nivolumab eller pembrolizumab).

• Klinisk eller radiografisk progresjon etter behandling med et anti-EGFR monoklonalt antistoff (cetuximab og/eller panitumumab) i minst 3 måneder (minimum 6 behandlinger annenhver uke eller 12 ukentlige behandlinger ved hel eller delvis dose).

  • MERK: Behandlinger trenger ikke å administreres fortløpende.
  • MERK: Dosereduksjoner eller forsinkelser er tillatt.
• Minst ett sykdomssted som kan måles ved hjelp av responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) som ikke tidligere har blitt bestrålt; dersom pasienten har hatt tidligere stråling til mållesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.
• Forventet levealder >= 3 måneder per estimering av etterforsker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 uten støtte for kolonistimulerende faktor (oppnådd =< 7 dager før randomisering).
• Blodplateantall >= 75 000 /mm^3 (oppnådd =< 7 dager før randomisering).
• Hemoglobin > 8,0 g/dL (oppnådd =< 7 dager før randomisering).
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 7 dager før randomisering).
• Aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for personer med leverinvolvering av kreft) (oppnådd =< 7 dager før randomisering).
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for personer med leverinvolvering av kreft) (oppnådd =< 7 dager før randomisering).
• Beregnet kreatininclearance må være > 30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller serumkreatinin < 1,5 x ULN (oppnådd =< 7 dager før randomisering).
• Kvinner i fertil alder og mannlige partnere til kvinner i fertil alder må godta å bruke to medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder, hvorav den ene er en barrieremetode under studien og i 2 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).

• Negativ serumgraviditetstest utført =< 7 dager før randomisering, kun for kvinner i fertil alder.

  • MERK: Kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale. Postmenopause er definert som amenoré >= 12 måneder på rad.
  • MERK: Kvinner som har vært amenoré i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anti-østrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel behandling.
• Evne til å fylle ut spørreskjema(er) selv eller med assistanse.
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet.
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i den aktive overvåkingsfasen av studien).
• Villig til å gi vev og blodprøver for korrelative forskningsformål.
• Villig til å tillate overføring av vev og blodprøver, klinisk informasjon og resultatdata samlet inn fra denne studien for fremtidig forskning.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling, hormonbehandling, biologisk terapi, eksperimentell terapi eller kjemoterapi for kreft < 21 dager før randomisering.
• Terapeutisk antikoagulasjon med vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin).
• Maksimal mutant allelfrekvens (høyeste allelfrekvens rapportert for enhver genmutasjon) (MAF) mindre enn 0,5 % ved Guardant360-analyse.

• Påvisning av minst én av følgende genmutasjoner eller amplifikasjon(er) ved hjelp av Guardant360-analyse.

  • BRAFV600E-mutasjon (mutant allelfrekvens (MAF) >= 0,5 % eller amplifikasjon.
  • EGFR-mutasjon (MAF >= 0,5%). Merk: EGFR S492R, K467 og R451C mutasjoner er ikke en ekskludering.
  • ERBB2 (HER2) forsterkning.
  • KRAS-mutasjon (MAF >= 0,5%) eller amplifikasjon.
  • MET-forsterkning.
  • NRAS-mutasjon (MAF >= 0,5%) eller amplifikasjon.
• Forhåndsbehandling med både TAS-102 og regorafenib (forhåndsbehandling med enten TAS-102 eller regorafenib er tillatt).
• Kan ikke svelge orale tabletter (knusing av studiebehandlingstabletter er ikke tillatt).
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene. Merk: Dette inkluderer svekket hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom.
• Ikke gjenopprettet til baseline eller Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)5.0 =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere behandlinger unntatt alopecia, oksaliplatinrelatert nevropati, asymptomatiske elektrolyttavvik og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger.

• Noen av følgende fordi denne studien involverer et middel som har kjente genotoksiske, mutagene og teratogene effekter:

  • Gravide kvinner.
  • Sykepleie kvinner.
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon.
• Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Merk: Pasienter med utstrålede eller resekerte lesjoner er tillatt, forutsatt at lesjonene er fullstendig behandlet og inaktive (basert på gjentatt bildebehandling >= 30 dager etter fullført endelig behandling), pasienter er asymptomatiske, og ingen steroider for å kontrollere symptomer relatert til CNS-metastaser har administrert i minst 30 dager.
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 28 dager før randomisering (=< 56 dager for hepatektomi, åpen torakotomi, større nevrokirurgi) eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
• Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Anamnese med hjerneslag (cerebrovaskulær ulykke), forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt (MI), ustabil angina, hjerte- eller annen vaskulær stenting, angioplastikk eller hjertekirurgi =< 6 måneder før randomisering.
• Anamnese med hjertearytmier som krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere, kalsiumkanalblokkere eller digoksin =< 6 måneder før randomisering.
• Kjent historie med kongestiv hjertesvikt - New York Heart Association (NYHA) >= klasse II.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet, akutt eller kronisk aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, eller annen alvorlig kronisk infeksjon som krever pågående behandling.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom (f.eks. lungebetennelse eller lungefibrose) eller tegn på interstitiell lungesykdom ved baseline CT-skanning (chest computed tomography).
• Personer med tidligere ubehandlet eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra tykktarmskreft unntatt livmorhalskreft in situ, behandlet basalcellekarsinom eller overfladisk blæresvulst. Merk: Personer som overlever en kreft som ble behandlet kurativt og uten tegn på sykdom eller biokjemisk tilbakefall (upåviselig PSA for prostatakreft) i 3 eller flere år før randomisering er tillatt. Alle kreftbehandlinger må fullføres minst 3 år før randomisering.
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk > 150 mm HG eller diastolisk trykk > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) ved gjentatt måling til tross for optimal medisinsk behandling.
• Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati.
• Enhver blødning eller blødningshendelse >= NCI CTCAE v5.0 grad 3, =< 4 uker før randomisering.
• Pågående aktiv infeksjon > grad 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen gitt i løpet av denne studien.

  • UNNTAK: Cetuximab
• Enhver kjent historie med malabsorpsjonstilstand.
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
• Bruk av et hvilket som helst urtemiddel (f.eks. johannesurt) =< 7 dager før randomisering.
• Bruk av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere =< 7 dager før randomisering.