Панитумумаб, регорафениб или TAS-102 в лечении пациентов с метастатическим и/или нерезектабельным колоректальным раком RAS дикого типа

Критерии включения:

• Дата последнего взятия крови Guardant360 = < 90 дней до рандомизации.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если у пациента нет доступных результатов теста Guardant360, настоятельно рекомендуется зарегистрироваться в ACCRU_GI-1611 (COLOMATE).
• Прошло более 90 дней между последним лечением геном рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (цетуксимаб или панитумумаб) и взятием крови для анализа Guardant360.
• Возраст >= 18 лет.
• Гистологически и/или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки, которая является метастатической и/или неоперабельной.
• Задокументирован дикий тип в KRAS и NRAS (кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146) и в кодоне 600 BRAF на основе опухолевой ткани, взятой из первичной или метастатической области до получения терапии против EGFR.

• Прогрессирование, непереносимость или противопоказания к:

  • Фторпиримидин (например, 5-фторурацил или капецитабин)
  • оксалиплатин
  • Иринотекан
  • Моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (включая, помимо прочего, бевацизумаб, рамуцирумаб или афлиберцепт).
  • Если опухоль имеет дефицит белков репарации несоответствия (dMMR) или имеет высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI) на основании анализа опухолевой ткани, моноклональное антитело против запрограммированной смерти (PD)-1 (включая, помимо прочего, ниволумаб или пембролизумаб).

• Клиническое или рентгенологическое прогрессирование после лечения моноклональными антителами против EGFR (цетуксимаб и/или панитумумаб) в течение не менее 3 месяцев (минимум 6 процедур раз в две недели или 12 процедур еженедельно в полной или частичной дозе).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Процедуры не нужно проводить последовательно.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается снижение дозы или отсрочка.
• По крайней мере один участок заболевания, который можно измерить с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), который ранее не подвергался облучению; если у пациента ранее проводилось облучение целевого(ых) очага(ов), должны быть признаки прогрессирования после облучения.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяцев по оценке исследователя.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0, 1 или 2.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1500/мм^3 без поддержки колониестимулирующим фактором (получено =<7 дней до рандомизации).
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3 (получено =< 7 дней до рандомизации).
• Гемоглобин > 8,0 г/дл (получено =< 7 дней до рандомизации).
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 7 дней до рандомизации).
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) = < 2,5 х ВГН (= < 5 х ВГН для субъектов с поражением печени раком) (получено = < 7 дней до рандомизации).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 х ВГН (= < 5 х ВГН для субъектов с поражением печени раком) (получено = < 7 дней до рандомизации).
• Расчетный клиренс креатинина должен быть > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН (получено = < 7 дней до рандомизации).
• Женщины детородного возраста и мужчины-партнеры женщин детородного возраста должны согласиться на использование двух принятых с медицинской точки зрения методов контрацепции, один из которых является барьерным методом во время исследования и в течение 2 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов).

• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до рандомизации, только для женщин детородного возраста.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины с аменореей в течение 12 или более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, антиэстрогенами, подавлением яичников или любым другим обратимым лечением.
• Способность заполнять анкету(ы) самостоятельно или с помощью.
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования).
• Готов предоставить образцы тканей и крови для соответствующих исследовательских целей.
• Готов разрешить передачу образцов тканей и крови, клинической информации и данных о результатах, полученных в ходе этого испытания, для будущих исследований.

Критерий исключения:

• Лучевая терапия, гормональная терапия, биологическая терапия, экспериментальная терапия или химиотерапия рака менее чем за 21 день до рандомизации.
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином).
• Максимальная частота мутантных аллелей (самая высокая частота аллелей, зарегистрированная для любой генной мутации) (MAF) менее 0,5% по анализу Guardant360.

• Обнаружение хотя бы одной из следующих генных мутаций или амплификации (амплификации) с помощью анализа Guardant360.

  • Мутация BRAFV600E (частота мутантного аллеля (MAF) >= 0,5% или амплификация.
  • Мутация EGFR (MAF >= 0,5%). Примечание. Мутации EGFR S492R, K467 и R451C не являются исключением.
  • Амплификация ERBB2 (HER2).
  • Мутация KRAS (MAF >= 0,5%) или амплификация.
  • МЕТ усиление.
  • Мутация NRAS (MAF >= 0,5%) или амплификация.
• Предварительное лечение как TAS-102, так и регорафенибом (допускается предварительное лечение либо TAS-102, либо регорафенибом).
• Невозможно проглотить таблетки для приема внутрь (измельчение таблеток исследуемого препарата запрещено).
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем. Примечание. Сюда входят нарушения функции сердца или клинически значимое заболевание сердца.
• Не восстановился до исходного уровня или Общей терминологии нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 5.0 = < степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, за исключением алопеции, нейропатии, связанной с оксалиплатином, бессимптомных нарушений электролитного баланса и других неклинически значимых нежелательных явлений.

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвует агент, обладающий известным генотоксическим, мутагенным и тератогенным действием:

  • Беременные женщины.
  • Кормящие женщины.
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию.
• Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Примечание. Пациенты с лучевыми или резецированными поражениями допускаются при условии, что поражения полностью вылечены и неактивны (на основе повторной визуализации >= 30 дней после завершения окончательного лечения), пациенты бессимптомны, и нет стероидов для контроля симптомов, связанных с метастазами в ЦНС. вводили не менее 30 дней.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 28 дней до рандомизации (= < 56 дней для гепатэктомии, открытой торакотомии, обширной нейрохирургии) или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
• История инсульта (цереброваскулярного нарушения), транзиторной ишемической атаки (ТИА), инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, сердечного или другого сосудистого стентирования, ангиопластики или кардиохирургии = < 6 месяцев до рандомизации.
• История сердечных аритмий, требующих антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или дигоксина = < 6 месяцев до рандомизации.
• Застойная сердечная недостаточность в анамнезе — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) >= класс II.
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе, острую или хроническую активную инфекцию гепатита В или С или другую серьезную хроническую инфекцию, требующую постоянного лечения.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе (например, пневмонит или легочный фиброз) или признаки интерстициального заболевания легких на исходной компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
• Субъекты с любым ранее нелеченым или сопутствующим раком, который отличается по первичной локализации или гистологии от колоректального рака, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченной базально-клеточной карциномы или поверхностной опухоли мочевого пузыря. Примечание. Допускаются субъекты, выжившие после радикального лечения рака и без признаков заболевания или биохимического рецидива (неопределяемый уровень ПСА при раке предстательной железы) в течение 3 или более лет до рандомизации. Все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до рандомизации.
• Неконтролируемая гипертензия (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. [Национальный институт рака (NCI) — CTCAE v5.0]) при повторном измерении, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Любое кровотечение или эпизод кровотечения >= NCI CTCAE v5.0 степени 3, =< 4 недель до рандомизации.
• Текущая активная инфекция> степени 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препарата, который вводили в ходе этого исследования.

  • ИСКЛЮЧЕНИЕ: Цетуксимаб
• Любая известная история мальабсорбции.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.
• Использование любого растительного лекарственного средства (например, зверобой) =< 7 дней до рандомизации.
• Использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 = < 7 дней до рандомизации.