粪便微生物组和钙卫蛋白预测 CD 患者对生物治疗反应的前瞻性纵向研究
粪便微生物组和钙卫蛋白预测克罗恩病患者对生物治疗反应的前瞻性纵向研究
克罗恩病 (CD) 是一种慢性复发缓解型全身性炎症性疾病，影响胃肠道的任何部分。 使用抗肿瘤坏死因子 (TNF) α 的生物疗法是治疗中度至重度克罗恩病的首选治疗方法。 然而，它在个体患者中的疗效是不可预测的，长期结果仍然不理想。 因此，识别可以预测治疗反应的生物标志物至关重要，并且可以实现个性化管理。
在炎症性肠病 (IBD) 中，一直有报道称粪便微生物群特征发生改变。 此外，在肠道炎症期间，整体细菌多样性持续下降。
粪便钙卫蛋白 (FC) 是一种主要局限于中性粒细胞和巨噬细胞的钙和锌结合蛋白，是检测胃肠道炎症的非常敏感的标记物。
C反应蛋白（CRP）是一种急性期反应物。 基线 CRP 水平升高的 CD 患者对英夫利昔单抗治疗的反应更好，CRP 的早期正常化与对英夫利昔单抗治疗的持续长期反应相关。
研究人员假设粪便微生物特征与粪便钙卫蛋白和 CRP 一起可能在预测 CD 患者对生物治疗的反应中发挥作用。
研究概览
详细说明
克罗恩病 (CD) 是一种慢性复发缓解型全身性炎症性疾病，影响胃肠道的任何部分。 患者经常出现腹痛、发烧和肠梗阻症状或伴有血液或粘液排出的腹泻，或两者兼而有之。 在某些情况下，它可能导致严重的发病率和残疾。 基于人群的研究表明，高达 50% 的 CD 患者在诊断后 10 年内需要手术。只有 24% 的患者在其终生病程中保持缓解状态。
使用抗肿瘤坏死因子 (TNF) α 的生物疗法是治疗中度至重度克罗恩病的首选治疗方法。 然而，它在个体患者中的疗效是不可预测的，长期结果仍然不理想。 几乎三分之一的 CD 患者对抗 TNF 没有反应，三分之二没有达到缓解。英夫利昔单抗治疗 1 年后的反应丧失率在 23% 到 46% 之间。4 确定可以预测治疗的生物标志物因此，响应至关重要，可以实现个性化管理。
已经确定了几种生物标志物来预测治疗反应。 C 反应蛋白 (CRP) 是一种急性期反应物，半衰期很短，只有 19 小时。 基线 CRP 水平升高 (>3mg/L) 的 CD 患者对英夫利昔单抗治疗的反应更好，CRP 的早期正常化与对英夫利昔单抗治疗的持续长期反应相关。 阿达木单抗治疗也显示了类似的结果。 在第 4 周和第 12 周均实现 CRP 正常化 (<3mg/L) 的 CD 患者不太可能停用阿达木单抗，并且具有持续的临床获益。
粪便钙卫蛋白 (FC) 是一种主要局限于中性粒细胞和巨噬细胞的钙和锌结合蛋白，是检测胃肠道炎症的非常敏感的标记物。 对英夫利昔单抗治疗有反应的 CD 患者的 FC 水平显着下降。 治疗后 FC 水平的降低已被证明与临床、内窥镜和组织学改善有关。 此外，一项研究表明，CRP 和 FC 的组合代表了英夫利昔单抗停止后接受抗代谢治疗的患者 CD 复发的良好预测指标。
在炎症性肠病中，粪便微生物群特征的改变一直被报道，其中包括生物多样性减少，厚壁菌门比例降低，变形杆菌门和拟杆菌门成员增加。此外，在肠道炎症期间，总体细菌多样性持续下降。 此外，CD 患者在粘膜活检中具有更丰富的真菌种类和更高的微生物组多样性。 几种真菌，包括念珠菌属、串珠状赤霉菌、油菜链格孢菌和新型隐球菌，在 CD 患者的组织中增多。 CD 患者在发炎的组织和粪便中可能含有更多数量的噬菌体，尽管迄今为止还没有特定的病毒与人类 IBD 相关。
很少有研究研究 IBD 药物治疗后肠道微生物组的纵向变化。 肖等。对 19 名患有 CD 和 4 名患有溃疡性结肠炎 (UC) 的儿童进行了表征，表明基线时的生态失调与管腔疾病的炎症负担程度相关。 在 UC 中观察到粪便多样性的改善，但在 CD 中没有临床反应。之前已经报道过抗 TNF 治疗可以恢复肠道多样性。 然而，更多样化的微生物组以前没有被证明可以预测儿童的治疗反应。 马萨诸塞州小组最近的一项研究包括 85 名开始使用维多珠单抗治疗的 IBD 患者（43 名 UC，42 名 CD），结果显示基线微生物组显着更高，并且在达到第 14 周缓解的 CD 患者中，Roseburia inulinivorans 和 Burkholderiales 物种在基线时更为丰富。 在第 14 周达到缓解的患者在第 30 周和第 54 周均表现出微生物组成的持久性，这表明在第 14 周达到缓解与微生物组的持久变化有关。 因此，微生物组的早期变化可以帮助确定可能对治疗产生和维持反应的患者。
研究人员假设粪便微生物特征与粪便钙卫蛋白和 CRP 一起可能在预测 CD 患者对生物治疗的反应中发挥作用。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Hong Kong、香港
- Prince of Wales Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
中重度克罗恩病患者
- 年龄≥18岁
- 根据既定的临床、内窥镜和组织学标准确诊克罗恩病
- 应开始生物治疗的中度至重度克罗恩病
- 获得书面知情同意书
患有肛周克罗恩病的受试者
- 年龄≥18岁
- 根据既定的临床、内窥镜和组织学标准确诊克罗恩病伴肛周受累
- 应开始生物治疗的患有活动性肛周克罗恩病的受试者
- 获得书面知情同意书
4.2.排除标准
- 既往肠道手术/造口
- 最近 3 个月内使用抗肿瘤坏死因子的历史
- 5年内恶性疾病
- 在过去 1 个月内使用过益生菌、益生元或抗生素
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
无症状克罗恩病患者
大体时间：2年
|
定义为正常 CRP 水平 <10mg/l 并且在过去 4 周内未使用皮质类固醇。
|
2年
|
|
无症状肛周克罗恩病患者
大体时间：2年
|
根据瘘管引流评估，定义为在连续两次就诊时没有引流瘘管。
|
2年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Siew Chien Ng, Prof、Chinese University of Hong Kong
出版物和有用的链接
一般刊物
- Karmiris K, Paintaud G, Noman M, Magdelaine-Beuzelin C, Ferrante M, Degenne D, Claes K, Coopman T, Van Schuerbeek N, Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn's disease. Gastroenterology. 2009 Nov;137(5):1628-40. doi: 10.1053/j.gastro.2009.07.062. Epub 2009 Aug 5.
- Hansen JJ, Sartor RB. Therapeutic Manipulation of the Microbiome in IBD: Current Results and Future Approaches. Curr Treat Options Gastroenterol. 2015 Mar;13(1):105-20. doi: 10.1007/s11938-014-0042-7.
- Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G, Grimaud JC, Bouhnik Y, Laharie D, Dupas JL, Pillant H, Picon L, Veyrac M, Flamant M, Savoye G, Jian R, Devos M, Porcher R, Paintaud G, Piver E, Colombel JF, Lemann M; Groupe D'etudes Therapeutiques Des Affections Inflammatoires Digestives. Maintenance of remission among patients with Crohn's disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology. 2012 Jan;142(1):63-70.e5; quiz e31. doi: 10.1053/j.gastro.2011.09.034. Epub 2011 Sep 22.
- Sartor RB, Wu GD. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches. Gastroenterology. 2017 Feb;152(2):327-339.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.012. Epub 2016 Oct 18.
- Aniwan S, Park SH, Loftus EV Jr. Epidemiology, Natural History, and Risk Stratification of Crohn's Disease. Gastroenterol Clin North Am. 2017 Sep;46(3):463-480. doi: 10.1016/j.gtc.2017.05.003. Epub 2017 Jul 19.
- Silverstein MD, Loftus EV, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Feagan BG, Nietert PJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR. Clinical course and costs of care for Crohn's disease: Markov model analysis of a population-based cohort. Gastroenterology. 1999 Jul;117(1):49-57. doi: 10.1016/s0016-5085(99)70549-4.
- Allez M, Karmiris K, Louis E, Van Assche G, Ben-Horin S, Klein A, Van der Woude J, Baert F, Eliakim R, Katsanos K, Brynskov J, Steinwurz F, Danese S, Vermeire S, Teillaud JL, Lemann M, Chowers Y. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohns Colitis. 2010 Oct;4(4):355-66. doi: 10.1016/j.crohns.2010.04.004. Epub 2010 Jun 29.
- Billiet T, Cleynen I, Ballet V, Ferrante M, Van Assche G, Gils A, Vermeire S. Prognostic factors for long-term infliximab treatment in Crohn's disease patients: a 20-year single centre experience. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Oct;44(7):673-83. doi: 10.1111/apt.13754. Epub 2016 Aug 9.
- Reinisch W, Wang Y, Oddens BJ, Link R. C-reactive protein, an indicator for maintained response or remission to infliximab in patients with Crohn's disease: a post-hoc analysis from ACCENT I. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Mar;35(5):568-76. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04987.x. Epub 2012 Jan 18.
- Jurgens M, Mahachie John JM, Cleynen I, Schnitzler F, Fidder H, van Moerkercke W, Ballet V, Noman M, Hoffman I, van Assche G, Rutgeerts PJ, van Steen K, Vermeire S. Levels of C-reactive protein are associated with response to infliximab therapy in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 May;9(5):421-7.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2011.02.008. Epub 2011 Feb 17.
- Kiss LS, Szamosi T, Molnar T, Miheller P, Lakatos L, Vincze A, Palatka K, Barta Z, Gasztonyi B, Salamon A, Horvath G, Toth GT, Farkas K, Banai J, Tulassay Z, Nagy F, Szenes M, Veres G, Lovasz BD, Vegh Z, Golovics PA, Szathmari M, Papp M, Lakatos PL; Hungarian IBD Study Group. Early clinical remission and normalisation of CRP are the strongest predictors of efficacy, mucosal healing and dose escalation during the first year of adalimumab therapy in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Oct;34(8):911-22. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04827.x. Epub 2011 Aug 24.
- Boschetti G, Garnero P, Moussata D, Cuerq C, Preaudat C, Duclaux-Loras R, Mialon A, Drai J, Flourie B, Nancey S. Accuracies of serum and fecal S100 proteins (calprotectin and calgranulin C) to predict the response to TNF antagonists in patients with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2015 Feb;21(2):331-6. doi: 10.1097/MIB.0000000000000273.
- Guidi L, Marzo M, Andrisani G, Felice C, Pugliese D, Mocci G, Nardone O, De Vitis I, Papa A, Rapaccini G, Forni F, Armuzzi A. Faecal calprotectin assay after induction with anti-Tumour Necrosis Factor alpha agents in inflammatory bowel disease: Prediction of clinical response and mucosal healing at one year. Dig Liver Dis. 2014 Nov;46(11):974-9. doi: 10.1016/j.dld.2014.07.013. Epub 2014 Aug 2.
- Roseth AG, Aadland E, Grzyb K. Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal healing in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2004 Oct;39(10):1017-20. doi: 10.1080/00365520410007971. No abstract available.
- Sipponen T, Savilahti E, Karkkainen P, Kolho KL, Nuutinen H, Turunen U, Farkkila M. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscopic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2008 Oct;14(10):1392-8. doi: 10.1002/ibd.20490.
- Perez-Brocal V, Garcia-Lopez R, Vazquez-Castellanos JF, Nos P, Beltran B, Latorre A, Moya A. Study of the viral and microbial communities associated with Crohn's disease: a metagenomic approach. Clin Transl Gastroenterol. 2013 Jun 13;4(6):e36. doi: 10.1038/ctg.2013.9.
- Wagner J, Maksimovic J, Farries G, Sim WH, Bishop RF, Cameron DJ, Catto-Smith AG, Kirkwood CD. Bacteriophages in gut samples from pediatric Crohn's disease patients: metagenomic analysis using 454 pyrosequencing. Inflamm Bowel Dis. 2013 Jul;19(8):1598-608. doi: 10.1097/MIB.0b013e318292477c.
- Shaw KA, Bertha M, Hofmekler T, Chopra P, Vatanen T, Srivatsa A, Prince J, Kumar A, Sauer C, Zwick ME, Satten GA, Kostic AD, Mulle JG, Xavier RJ, Kugathasan S. Dysbiosis, inflammation, and response to treatment: a longitudinal study of pediatric subjects with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Genome Med. 2016 Jul 13;8(1):75. doi: 10.1186/s13073-016-0331-y.
- Lewis JD, Chen EZ, Baldassano RN, Otley AR, Griffiths AM, Lee D, Bittinger K, Bailey A, Friedman ES, Hoffmann C, Albenberg L, Sinha R, Compher C, Gilroy E, Nessel L, Grant A, Chehoud C, Li H, Wu GD, Bushman FD. Inflammation, Antibiotics, and Diet as Environmental Stressors of the Gut Microbiome in Pediatric Crohn's Disease. Cell Host Microbe. 2015 Oct 14;18(4):489-500. doi: 10.1016/j.chom.2015.09.008. Erratum In: Cell Host Microbe. 2017 Aug 9;22(2):247.
- Ananthakrishnan AN, Luo C, Yajnik V, Khalili H, Garber JJ, Stevens BW, Cleland T, Xavier RJ. Gut Microbiome Function Predicts Response to Anti-integrin Biologic Therapy in Inflammatory Bowel Diseases. Cell Host Microbe. 2017 May 10;21(5):603-610.e3. doi: 10.1016/j.chom.2017.04.010.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
克罗恩病的临床试验
-
Raincy Montfermeil Hospital GroupJanssen Cilag S.A.S.招聘中
-
Shanghai 10th People's Hospital主动，不招人