A széklet mikrobiómának és a kalprotektinnek prospektív longitudinális vizsgálata a CD-s betegek biológiai terápiára adott válaszának előrejelzésére

A Crohn-betegség (CD) egy krónikus, visszaeső-remittáló szisztémás gyulladásos betegség, amely a gyomor-bél traktus bármely részét érinti. A betegek gyakran jelentkeznek hasi fájdalommal, lázzal és bélelzáródással vagy hasmenéssel, vérrel vagy nyálkahártyával, vagy mindkettővel. Bizonyos esetekben jelentős megbetegedéshez és rokkantsághoz vezethet. Populációs alapú vizsgálatok kimutatták, hogy a CD-betegek akár 50%-a is műtétre szorult a diagnózistól számított 10 éven belül. Csak 24%-uk marad remisszióban élete során.

Az anti-tumor nekrózis faktor (TNF) alfa-val végzett biológiai terápia a mérsékelten súlyos és súlyos Crohn-betegség kezelésében a választott kezelés. Hatékonysága azonban az egyes betegeknél megjósolhatatlan, és a hosszú távú kimenetel még mindig nem optimális. A CD-betegek csaknem egyharmada nem reagált az anti-TNF-re, kétharmaduk pedig nem ért el remissziót. A válasz elvesztésének aránya 1 éves infliximab-terápia után 23% és 46% között van.4 A kezelés előrejelzésére alkalmas biomarkerek azonosítása ezért a válasz rendkívül fontos, és lehetővé teszi a személyre szabott kezelést.

Számos biomarkert azonosítottak a kezelési válasz előrejelzésében. A C-reaktív protein (CRP) egy akut fázisú reaktáns, amelynek felezési ideje rövid, mindössze 19 óra. CD Az emelkedett kiindulási CRP-szinttel (>3 mg/l) rendelkező betegek jobban reagáltak az infliximab-kezelésre, és a CRP korai normalizálása korrelált az infliximab-kezelésre adott tartós, hosszú távú válaszlépéssel. Hasonló eredményeket mutattak ki az adalimumab terápia során. Azoknál a CD-betegeknél, akiknél a CRP normalizálódott (<3 mg/l) a 4. és a 12. héten is, kisebb valószínűséggel hagyták abba az adalimumab-kezelést, és tartós klinikai előnyük volt.

A széklet kalprotektin (FC) egy kalcium- és cinkkötő fehérje, amely nagyrészt a neutrofil granulocitákra és makrofágokra korlátozódik, és nagyon érzékeny marker a gyomor-bél traktus gyulladásának kimutatására. Az infliximab-kezelésre reagáló CD-betegeknél az FC-szintek jelentősen csökkentek. A terápia utáni FC-szint csökkenése klinikai, endoszkópos és szövettani javulással jár. Ezenkívül egy tanulmány kimutatta, hogy a CRP és az FC kombinációja jó előrejelzője volt a CD-betegség visszaesésének azon betegek körében, akik az infliximab-kezelés leállítása után anti-metabolit-terápiában részesültek.

Gyulladásos bélbetegségben folyamatosan számoltak be megváltozott székletmikrobióta jelekről, amelyek magukban foglalták a biológiai sokféleség csökkenését a Firmicutes alacsonyabb arányával, valamint a Proteobacteria és Bacteroidetes törzstagok számának növekedését. Ezen túlmenően, az általános bakteriális diverzitás következetesen csökken a bélgyulladás során. Emellett a CD-betegek gazdagabb gombafajokkal és nagyobb mikrobiomdiverzitásokkal rendelkeznek a nyálkahártya-biopsziákban. Számos gombafaj, köztük a Candida spp., a Gibberella moniliformis, az Alternaria brassicicola és a Cryptococcus neoformans, megszaporodik a CD-betegek szöveteiben. A CD-betegek megnövekedett számú bakteriofágot tartalmazhatnak a gyulladt szövetekben és a székletben, bár ez idáig semmilyen specifikus vírust nem hoztak összefüggésbe emberi IBD-vel.

Kevés tanulmány vizsgálta a bél mikrobiomának longitudinális változásait az IBD gyógyszeres kezelésével. Shaw és mtsai. 19 CD-s és 4 ulceratív colitisben (UC) szenvedő gyermeket jellemeztek, ami azt mutatja, hogy a kiindulási dysbiosis korrelált a luminalis betegség gyulladásos megterhelésének mértékével. A széklet diverzitásának javulását figyelték meg a klinikai válasz során UC-ban, de nem CD-ben. Korábban anti-TNF terápia során beszámoltak a bél diverzitásának helyreállításáról. A változatosabb mikrobiom azonban korábban nem bizonyította, hogy előre jelezné a gyermekek kezelési reakcióját. A Massachusetts-i csoport által végzett, 85 IBD-beteg (43 UC, 42 CD) bevonásával végzett, a vedolizumab-kezelést megkezdő közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a kiindulási mikrobióma szignifikánsan magasabb volt, és a Roseburia inulinivorans és egy Burkholderiales faj nagyobb volt a kiinduláskor a 14. héten remissziót elérő CD-betegek körében. A 14. héten remissziót elérő betegek mikrobiális összetételének perzisztenciáját mutatták ki a 30. és az 54. héten is, ami arra utal, hogy a remisszió 14. héten történő elérése a mikrobiomák tartós változásaival függ össze. Így a mikrobiom korai változásai segíthetnek azonosítani azokat a betegeket, akik valószínűleg elérik és fenntartják a kezelésre adott választ.

A kutatók azt feltételezik, hogy a széklet mikrobiális aláírása a széklet kalprotektinnel és a CRP-vel együtt szerepet játszhat a CD-betegek biológiai terápiára adott válaszának előrejelzésében.