Um estudo longitudinal prospectivo do microbioma fecal e da calprotectina para prever a resposta à terapia biológica em pacientes com DC

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória sistêmica crônica remitente-recorrente, que afeta qualquer parte do trato gastrointestinal. Os pacientes freqüentemente apresentam dor abdominal, febre e sintomas de obstrução intestinal ou diarreia com passagem de sangue ou muco, ou ambos. Pode levar a morbidade significativa e incapacidade em alguns casos. Estudos de base populacional revelaram que até 50% dos pacientes com DC necessitaram de cirurgia dentro de 10 anos a partir do diagnóstico. Apenas 24% permanecem em remissão durante o curso da doença ao longo da vida.

A terapia biológica com fator de necrose antitumoral (TNF) alfa é o tratamento estabelecido de escolha para o manejo da doença de Crohn moderada a grave. No entanto, sua eficácia em um paciente individual é imprevisível e o resultado a longo prazo ainda é abaixo do ideal. Quase um terço dos pacientes com DC não apresentou resposta ao anti-TNF e dois terços não atingiram a remissão. A taxa de perda de resposta após 1 ano de terapia com infliximabe varia entre 23% e 46%. resposta é, portanto, de extrema importância e pode permitir uma gestão personalizada.

Vários biomarcadores foram identificados na previsão da resposta ao tratamento. A proteína C reativa (PCR) é um reagente de fase aguda com meia-vida curta de apenas 19 horas. Pacientes com DC com níveis basais elevados de PCR (>3mg/L) responderam melhor ao tratamento com infliximabe e a normalização precoce da PCR correlacionou-se com resposta sustentada de longo prazo à terapia com infliximabe. Resultados semelhantes foram mostrados na terapia com adalimumabe. Os pacientes com DC que atingiram a normalização da PCR (<3mg/L) na semana 4 e na semana 12 tiveram menos probabilidade de descontinuar o adalimumabe e tiveram benefício clínico sustentado.

A calprotectina fecal (FC) é uma proteína de ligação de cálcio e zinco amplamente confinada aos granulócitos e macrófagos neutrófilos e é um marcador muito sensível para a detecção de inflamação no trato gastrointestinal. Os níveis de CF caíram significativamente em pacientes com DC que responderam à terapia com infliximabe. Foi demonstrado que uma diminuição no nível de FC após a terapia está associada a melhorias clínicas, endoscópicas e histológicas. Além disso, um estudo demonstrou que a combinação de PCR e CF representou um bom preditor de recidiva da DC entre pacientes em terapia antimetabólica após a interrupção do infliximabe.

Na doença inflamatória intestinal, assinaturas alteradas da microbiota fecal têm sido consistentemente relatadas, incluindo uma redução na biodiversidade com menores proporções de Firmicutes e aumento nos membros do filo Proteobacteria e Bacteroidetes. Além disso, a diversidade bacteriana geral diminui consistentemente durante a inflamação intestinal. Além disso, os pacientes com DC apresentam espécies fúngicas mais ricas e maior diversidade de microbiomas nas biópsias de mucosa. Várias espécies de fungos, incluindo Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola e Cryptococcus neoformans, estão aumentadas em tecidos de pacientes com DC. Pacientes com DC podem abrigar números aumentados de bacteriófagos em tecido inflamado e fezes, embora nenhum vírus específico tenha sido associado a DIIs humanas até o momento.

Poucos estudos estudaram as mudanças longitudinais no microbioma intestinal com o tratamento medicamentoso na DII. Shaw e outros. caracterizou 19 crianças com DC e 4 com colite ulcerosa (CU), mostrando que a disbiose no início do estudo se correlacionou com o grau de carga inflamatória da doença luminal. Uma melhora na diversidade fecal foi observada com resposta clínica na CU, mas não na DC. A restauração da diversidade intestinal foi relatada anteriormente com terapia anti-TNF. No entanto, um microbioma mais diversificado não demonstrou ser preditivo da resposta ao tratamento em crianças. Um estudo recente do grupo de Massachusetts, incluindo 85 pacientes com DII (43 UC, 42 DC) que iniciaram o tratamento com vedolizumabe, revelou que o microbioma basal era significativamente maior e Roseburia inulinivorans e uma espécie de Burkholderiales eram mais abundantes no início entre os pacientes com DC que atingiram a remissão na semana 14. Os pacientes que atingiram a remissão na semana 14 demonstraram persistência na composição microbiana na semana 30 e na semana 54, sugerindo que a obtenção da remissão na semana 14 está associada a mudanças duradouras nos microbiomas. Assim, mudanças precoces no microbioma podem ajudar a identificar pacientes que provavelmente alcançarão e manterão a resposta ao tratamento.

Os investigadores levantam a hipótese de que as assinaturas microbianas fecais em conjunto com a calprotectina fecal e a PCR podem ter um papel na previsão da resposta à terapia biológica em pacientes com DC.