En prospektiv longitudinell studie av fekalt mikrobiom og kalprotektin for å forutsi respons på biologisk terapi hos pasienter med CD

Crohns sykdom (CD) er en kronisk systemisk inflammatorisk sykdom med relapsing-remitterende sykdom, som påvirker hvilken som helst del av mage-tarmkanalen. Pasienter har ofte magesmerter, feber og symptomer på tarmobstruksjon eller diaré med passasje av blod eller slim, eller begge deler. Det kan i noen tilfeller føre til betydelig sykelighet og funksjonshemming. Populasjonsbaserte studier avslørte at opptil 50 % av CD-pasientene trengte kirurgi innen 10 år fra diagnosen. Bare 24 % forblir i remisjon i løpet av livets sykdomsforløp.

Biologisk terapi med anti-tumor nekrose faktor (TNF) alfa er den etablerte behandlingen av valget for behandling av moderat til alvorlig Crohns sykdom. Effektiviteten hos en individuell pasient er imidlertid den uforutsigbare og langsiktige utfallet er fortsatt suboptimalt. Nesten en tredjedel av CD-pasientene viste ingen respons på anti-TNF og to tredjedeler oppnår ikke remisjon. Frekvensen for tap av respons etter 1 år med infliksimab-behandling varierer mellom 23 % og 46 %.4 Identifisere biomarkører som kan forutsi behandling respons er derfor av ytterste viktighet og kan tillate personlig administrering.

Flere biomarkører er identifisert for å forutsi behandlingsrespons. C-reaktivt protein (CRP) er en akuttfasereaktant med en kort halveringstid på kun 19 timer. CD Pasienter med forhøyede baseline CRP-nivåer (>3mg/L) responderte bedre på infliksimab-behandling og tidlig normalisering av CRP korrelerte med vedvarende langtidsrespons på infliksimab-behandling. Lignende resultater ble vist ved behandling med adalimumab. CD-pasienter som hadde oppnådd normalisering av CRP (<3mg/L) både i uke 4 og uke 12 hadde mindre sannsynlighet for å seponere adalimumab og hadde vedvarende klinisk fordel.

Fecal calprotectin (FC) er et kalsium- og sinkbindende protein som i stor grad er begrenset til nøytrofile granulocytter og makrofager og er en svært sensitiv markør for påvisning av betennelse i mage-tarmkanalen. FC-nivåer falt betydelig hos CD-pasienter som responderte på infliksimab-behandling. En reduksjon i FC-nivå etter behandling har vist seg å være assosiert med kliniske, endoskopiske og histologiske forbedringer. Dessuten har en studie vist at kombinasjon av CRP og FC representerte en god prediktor for tilbakefall av CD blant pasienter på antimetabolittbehandling etter at infliksimab ble stoppet.

Ved inflammatorisk tarmsykdom har endrede fekale mikrobiotasignaturer blitt rapportert konsekvent, som inkluderte en reduksjon i biologisk mangfold med lavere andeler Firmicutes og økninger i Proteobacteria og Bacteroidetes phylum-medlemmer. Dessuten reduseres den generelle bakteriediversiteten konsekvent under intestinal betennelse. Dessuten har CD-pasienter rikere sopparter og høyere mikrobiomdiversitet i slimhinnebiopsier. Flere sopparter, inkludert Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola og Cryptococcus neoformans, øker i vev fra CD-pasienter. CD-pasienter kan ha økt antall bakteriofager i betent vev og avføring, selv om ingen spesifikke virus har blitt assosiert med human IBD til dags dato.

Få studier har studert de langsgående endringene i tarmmikrobiomet med medikamentell behandling ved IBD. Shaw et al. karakteriserte 19 barn med CD og 4 med ulcerøs kolitt (UC), og viste at dysbiose ved baseline korrelerte med graden av inflammatorisk belastning av luminal sykdom. En forbedring i fekal mangfold ble sett med klinisk respons i UC, men ikke CD. Gjenoppretting av tarmdiversitet er rapportert tidligere med anti-TNF-terapi. Imidlertid har et mer mangfoldig mikrobiom ikke tidligere vist seg å være prediktivt for behandlingsrespons hos barn. Nylig studie utført av Massachusetts-gruppen inkludert 85 IBD-pasienter (43 UC, 42 CD) som startet behandling med vedolizumab, avslørte at baseline mikrobiom var signifikant høyere og Roseburia inulinivorans og en Burkholderiales-art var mer tallrike ved baseline blant CD-pasienter som oppnådde uke 14 remisjon. Pasienter som oppnådde remisjon ved uke 14 viste persistens i den mikrobielle sammensetningen både i uke 30 og uke 54, noe som tyder på at oppnåelse av remisjon ved uke 14 er assosiert med varige endringer i mikrobiomer. Derfor kan tidlige endringer i mikrobiom bidra til å identifisere pasienter som sannsynligvis vil oppnå og opprettholde respons på behandling.

Etterforskerne antar at avføringsmikrobielle signaturer i forbindelse med fekalkalprotektin og CRP kan ha en rolle i å forutsi respons på biologisk terapi hos CD-pasienter.