En prospektiv longitudinell studie av fekal mikrobiom och kalprotektin för att förutsäga svar på biologisk terapi hos patienter med CD

Crohns sjukdom (CD) är en kronisk systemisk inflammatorisk sjukdom med skov och förlöpning, som påverkar vilken del av mag-tarmkanalen som helst. Patienter uppvisar ofta buksmärtor, feber och symtom på tarmobstruktion eller diarré med passage av blod eller slem, eller båda. Det kan leda till betydande sjuklighet och funktionshinder i vissa fall. Populationsbaserade studier visade att upp till 50 % av CD-patienterna behövde opereras inom 10 år från diagnosen. Endast 24 % återstår i remission under sitt livstidssjukdomsförlopp.

Biologisk terapi med antitumörnekrosfaktor (TNF) alfa är den etablerade behandlingen av valet för behandling av måttlig till svår Crohns sjukdom. Dess effektivitet hos en enskild patient är dock den oförutsägbara och långsiktiga resultatet är fortfarande suboptimalt. Nästan en tredjedel av CD-patienterna visade inget svar på anti-TNF och två tredjedelar uppnår inte remission. Graden av förlust av respons efter 1 års infliximabbehandling varierar mellan 23 % och 46 %.4 Identifiera biomarkörer som kan förutsäga behandling svar är därför av yttersta vikt och kan möjliggöra personlig hantering.

Flera biomarkörer har identifierats för att förutsäga behandlingssvar. C-reaktivt protein (CRP) är en akutfasreaktant med en kort halveringstid på endast 19 timmar. CD-patienter med förhöjda CRP-nivåer vid baslinjen (>3 mg/L) svarade bättre på infliximabbehandling och tidig normalisering av CRP korrelerade med ihållande långtidssvar på infliximabbehandling. Liknande resultat visades vid behandling med adalimumab. CD-patienter som hade uppnått normalisering av CRP (<3mg/L) vid både vecka 4 och vecka 12 var mindre benägna att avbryta behandlingen med adalimumab och hade bibehållen klinisk nytta.

Fekalt kalprotektin (FC) är ett kalcium- och zinkbindande protein som till stor del är begränsat till de neutrofila granulocyterna och makrofagerna och är en mycket känslig markör för detektion av inflammation i mag-tarmkanalen. FC-nivåerna sjönk signifikant hos CD-patienter som svarade på infliximabbehandling. En minskning av FC-nivån efter behandling har visats vara associerad med kliniska, endoskopiska och histologiska förbättringar. Dessutom har en studie visat att kombinationen av CRP och FC representerade en god prediktor för återfall av CD bland patienter på antimetabolitbehandling efter att infliximab stoppats.

Vid inflammatorisk tarmsjukdom har förändrade fekala mikrobiotasignaturer konsekvent rapporterats, vilket inkluderade en minskning av biologisk mångfald med lägre andel Firmicutes och ökningar av proteobakterier och Bacteroidetes phylum-medlemmar. Dessutom minskar den totala bakteriediversiteten konsekvent under tarminflammation. Dessutom har CD-patienter rikare svamparter och högre mikrobiomdiversiteter i slemhinnebiopsier. Flera svamparter, inklusive Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola och Cryptococcus neoformans, ökar i vävnader från CD-patienter. CD-patienter kan hysa ett ökat antal bakteriofager i inflammerad vävnad och avföring, även om inga specifika virus hittills har associerats med human IBD.

Få studier har studerat de longitudinella förändringarna i tarmmikrobiomet med läkemedelsbehandling vid IBD. Shaw et al. karakteriserade 19 barn med CD och 4 med ulcerös kolit (UC), vilket visade att dysbios vid baslinjen korrelerade med graden av inflammatorisk börda av luminal sjukdom. En förbättring av fekal mångfald sågs med kliniskt svar i UC men inte CD. Återställande av tarmdiversitet har rapporterats tidigare med anti-TNF-terapi. Ett mer varierat mikrobiom har dock inte tidigare visats vara förutsägande för behandlingssvar hos barn. Ny studie av Massachusetts-gruppen inklusive 85 IBD-patienter (43 UC, 42 CD) som påbörjade behandling med vedolizumab avslöjade att baslinjemikrobiomet var signifikant högre och att Roseburia inulinivorans och en Burkholderiales-arter var mer förekommande vid baslinjen bland CD-patienter som uppnådde remission i vecka 14. Patienter som uppnådde remission vid vecka 14 visade persistens i den mikrobiella sammansättningen både vecka 30 och vecka 54, vilket tyder på att uppnåendet av remission vid vecka 14 är associerat med varaktiga förändringar i mikrobiomer. Sålunda kan tidiga förändringar i mikrobiom hjälpa till att identifiera patienter som sannolikt kommer att uppnå och bibehålla svar på behandlingen.

Forskarna antar att avföringsmikrobiella signaturer i kombination med fekalt kalprotektin och CRP kan ha en roll i att förutsäga svar på biologisk terapi hos CD-patienter.