Prospektiivinen pitkittäinen tutkimus ulosteen mikrobiomista ja kalprotektiinista, jotta voidaan ennustaa vasteet biologiseen terapiaan CD-potilailla

Crohnin tauti (CD) on krooninen relapsoiva ja remittoiva systeeminen tulehdussairaus, joka vaikuttaa mihin tahansa ruoansulatuskanavan osioon. Potilailla on usein vatsakipua, kuumetta ja suolitukoksen oireita tai ripulia, johon liittyy verta tai limaa tai molempia. Se voi joissakin tapauksissa johtaa merkittävään sairastumiseen ja vammaisuuteen. Väestöpohjaiset tutkimukset paljastivat, että jopa 50 % CD-potilaista tarvitsi leikkausta 10 vuoden kuluessa diagnoosista. Vain 24 % on remissiossa koko elinaikaisen sairauden kulun.

Biologinen hoito anti-tuumorinekroositekijä (TNF) alfalla on vakiintunut hoitomuoto keskivaikean tai vaikean Crohnin taudin hoidossa. Sen tehokkuus yksittäisellä potilaalla on kuitenkin arvaamaton ja pitkän aikavälin tulos on edelleen optimaalinen. Lähes kolmasosa CD-potilaista ei osoittanut vastetta anti-TNF:lle, ja kaksi kolmasosaa ei saavuttanut remissiota. Vasteen häviämisaste yhden vuoden infliksimabihoidon jälkeen vaihtelee 23 % ja 46 % välillä.4 Biomarkkerien tunnistaminen, jotka voivat ennustaa hoitoa Vastaus on siis äärimmäisen tärkeä ja voi mahdollistaa yksilöllisen hallinnan.

Hoitovasteen ennustamisessa on tunnistettu useita biomarkkereita. C-reaktiivinen proteiini (CRP) on akuutin faasin reaktantti, jonka puoliintumisaika on lyhyt, vain 19 tuntia. CD Potilaat, joilla oli kohonnut CRP-tasot lähtötilanteessa (>3 mg/l), reagoivat infliksimabihoitoon paremmin ja CRP:n varhainen normalisoituminen korreloi jatkuvan pitkän aikavälin vasteen kanssa infliksimabihoitoon. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin adalimumabihoidossa. CD-potilaat, jotka olivat saavuttaneet CRP:n normalisoitumisen (<3 mg/l) sekä viikolla 4 että viikolla 12, keskeyttivät adalimumabihoidon harvemmin ja heistä oli jatkuvaa kliinistä hyötyä.

Ulosteen kalprotektiini (FC) on kalsiumia ja sinkkiä sitova proteiini, joka rajoittuu suurelta osin neutrofiilien granulosyytteihin ja makrofageihin ja on erittäin herkkä merkkiaine ruoansulatuskanavan tulehduksen havaitsemiseksi. FC-tasot laskivat merkittävästi CD-potilailla, jotka reagoivat infliksimabihoitoon. FC-tason laskun hoidon jälkeen on osoitettu liittyvän kliinisiin, endoskooppisiin ja histologisiin parannuksiin. Lisäksi tutkimus on osoittanut, että CRP:n ja FC:n yhdistelmä oli hyvä CD-taudin uusiutumisen ennustaja potilailla, jotka saivat antimetaboliittihoitoa infliksimabihoidon lopettamisen jälkeen.

Tulehduksellisessa suolistosairaudessa on jatkuvasti raportoitu muuttuneita ulosteen mikrobiotan tunnusmerkkejä, joihin sisältyy biologisen monimuotoisuuden väheneminen Firmicutes-bakteerien pienemmällä osuudella ja lisääntyminen Proteobacteria- ja Bacteroidetes-suvun jäsenten määrässä. Lisäksi yleinen bakteerien monimuotoisuus vähenee jatkuvasti suoliston tulehduksen aikana. Lisäksi CD-potilailla on rikkaammat sienilajit ja suurempi mikrobiomidiversiteetti limakalvobiopsioissa. Useat sienilajit, mukaan lukien Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola ja Cryptococcus neoformans, lisääntyvät CD-potilaiden kudoksissa. CD-potilailla saattaa olla lisääntynyttä bakteriofagien määrää tulehtuneessa kudoksessa ja ulosteessa, vaikka ihmisen IBD-tautiin ei ole tähän mennessä liitetty erityisiä viruksia.

Harvat tutkimukset ovat tutkineet pitkittäisiä muutoksia suoliston mikrobiomissa lääkehoidolla IBD:ssä. Shaw et ai. luonnehtii 19 lasta, joilla oli CD ja 4:llä haavainen paksusuolitulehdus (UC), mikä osoitti, että dysbioosi lähtötilanteessa korreloi luminaalisen sairauden tulehdustaakan asteen kanssa. Ulosteiden monimuotoisuuden paraneminen havaittiin kliinisen vasteen yhteydessä UC:ssa, mutta ei CD:ssä. Suoliston monimuotoisuuden palautumista on raportoitu aiemmin anti-TNF-hoidolla. Monimuotoisemman mikrobiomin ei kuitenkaan ole aiemmin osoitettu ennustavan hoitovastetta lapsilla. Massachusetts-ryhmän äskettäinen tutkimus, johon kuului 85 IBD-potilasta (43 UC, 42 CD), jotka aloittivat vedolitsumabihoidon, paljasti, että lähtötilanteen mikrobiomi oli merkittävästi korkeampi ja Roseburia inulinivorans ja Burkholderiales -laji olivat lähtötilanteessa runsaampia CD-potilailla, jotka saavuttivat viikon 14 remission. Potilaat, jotka saavuttivat remission viikolla 14, osoittivat pysyvyyttä mikrobikoostumuksessa sekä viikolla 30 että viikolla 54, mikä viittaa siihen, että remission saavuttaminen viikolla 14 liittyy pysyviin muutoksiin mikrobiomeissa. Siten varhaiset muutokset mikrobiomissa voisivat auttaa tunnistamaan potilaita, jotka todennäköisesti saavuttavat ja säilyttävät vasteen hoitoon.

Tutkijat olettavat, että ulosteen mikrobien allekirjoitukset yhdessä ulosteen kalprotektiinin ja CRP:n kanssa voivat vaikuttaa ennustettaessa vastetta biologiseen hoitoon CD-potilailla.