En prospektiv longitudinel undersøgelse af fækalt mikrobiom og calprotectin til at forudsige respons på biologisk terapi hos patienter med CD

Crohns sygdom (CD) er en kronisk tilbagefaldende-remitterende systemisk inflammatorisk sygdom, der påvirker enhver del af mave-tarmkanalen. Patienter har ofte mavesmerter, feber og symptomer på tarmobstruktion eller diarré med passage af blod eller slim eller begge dele. Det kan i nogle tilfælde føre til betydelig sygelighed og invaliditet. Populationsbaserede undersøgelser afslørede, at op til 50 % af CD-patienter krævede operation inden for 10 år fra diagnosen. Kun 24 % forbliver i remission i løbet af deres livslange sygdomsforløb.

Biologisk terapi med anti-tumor nekrose faktor (TNF) alfa er den etablerede behandling af valg til behandling af moderat til svær Crohns sygdom. Dets effektivitet hos en individuel patient er imidlertid den uforudsigelige, og langsigtede resultat er stadig suboptimalt. Næsten en tredjedel af CD-patienter viste ingen respons på anti-TNF, og to tredjedele opnår ikke remission. Raten for tab af respons efter 1 års infliximab-behandling ligger mellem 23 % og 46 %.4 Identifikation af biomarkører, der kan forudsige behandling svar er derfor af yderste vigtighed og kan tillade personlig ledelse.

Adskillige biomarkører er blevet identificeret til at forudsige behandlingsrespons. C-reaktivt protein (CRP) er en akutfasereaktant med en kort halveringstid på kun 19 timer. CD-patienter med forhøjede baseline-CRP-niveauer (>3 mg/l) reagerede bedre på infliximab-behandling, og tidlig normalisering af CRP korrelerede med vedvarende langsigtet respons på infliximab-behandling. Lignende resultater blev vist ved behandling med adalimumab. CD-patienter, som havde opnået normalisering af CRP (<3 mg/L) i både uge 4 og uge 12, var mindre tilbøjelige til at seponere adalimumab og havde vedvarende klinisk fordel.

Fækalt calprotectin (FC) er et calcium- og zinkbindende protein, der stort set er begrænset til de neutrofile granulocytter og makrofager og er en meget følsom markør til påvisning af inflammation i mave-tarmkanalen. FC-niveauer faldt signifikant hos CD-patienter, som reagerede på infliximab-behandling. Et fald i FC-niveau efter behandling har vist sig at være forbundet med kliniske, endoskopiske og histologiske forbedringer. Desuden har en undersøgelse vist, at kombinationen af ​​CRP og FC repræsenterede en god prædiktor for tilbagefald af CD blandt patienter i antimetabolitbehandling, efter at infliximab blev stoppet.

Ved inflammatorisk tarmsygdom er der konsekvent rapporteret om ændrede fækale mikrobiotasignaturer, som inkluderede en reduktion i biodiversitet med lavere andele af Firmicutes og stigninger i Proteobacteria og Bacteroidetes phylum-medlemmer. Desuden er den overordnede bakteriediversitet konsekvent nedsat under tarmbetændelse. Desuden har CD-patienter rigere svampearter og højere mikrobiomdiversiteter i slimhindebiopsier. Adskillige svampearter, herunder Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola og Cryptococcus neoformans, øges i væv fra CD-patienter. CD-patienter kan rumme et øget antal bakteriofager i betændt væv og fæces, selvom ingen specifikke vira har været forbundet med humane IBD'er til dato.

Få undersøgelser har undersøgt de longitudinelle ændringer i tarmmikrobiomet med lægemiddelbehandling ved IBD. Shaw et al. karakteriserede 19 børn med CD og 4 med colitis ulcerosa (UC), hvilket viste, at dysbiose ved baseline korrelerede med graden af ​​inflammatorisk byrde af luminal sygdom. En forbedring i fækal diversitet blev set med klinisk respons i UC, men ikke CD. Gendannelse af tarmdiversitet er tidligere blevet rapporteret med anti-TNF-terapi. Imidlertid har et mere forskelligartet mikrobiom ikke tidligere vist sig at være prædiktivt for behandlingsrespons hos børn. Nylig undersøgelse foretaget af Massachusetts-gruppen, inklusive 85 IBD-patienter (43 UC, 42 CD), som påbegyndte behandling med vedolizumab, afslørede, at baseline-mikrobiom var signifikant højere, og at Roseburia inulinivorans og en Burkholderiales-arter var mere talrige ved baseline blandt CD-patienter, der opnåede uge 14-remission. Patienter, der opnåede remission i uge 14, viste persistens i den mikrobielle sammensætning i både uge 30 og uge 54, hvilket tyder på, at opnåelse af remission i uge 14 er forbundet med varige ændringer i mikrobiomer. Således kan tidlige ændringer i mikrobiom hjælpe med at identificere patienter, som sandsynligvis vil opnå og opretholde respons på behandlingen.

Forskerne antager, at fækale mikrobielle signaturer i forbindelse med fækal calprotectin og CRP kan have en rolle i at forudsige respons på biologisk terapi hos CD-patienter.