Prospektywne badanie podłużne mikrobiomu kałowego i kalprotektyny w celu przewidzenia odpowiedzi na terapię biologiczną u pacjentów z CD

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) jest przewlekłą, ustępująco-nawracającą, ogólnoustrojową chorobą zapalną, która atakuje każdą część przewodu pokarmowego. Pacjenci często zgłaszają się z bólem brzucha, gorączką i objawami niedrożności jelit lub biegunki z przechodzeniem krwi lub śluzu, lub obu. W niektórych przypadkach może to prowadzić do znacznej zachorowalności i niepełnosprawności. Badania populacyjne wykazały, że do 50% pacjentów z CD wymagało operacji w ciągu 10 lat od rozpoznania. Tylko 24% pozostaje w remisji choroby przez całe życie.

Terapia biologiczna z użyciem czynnika martwicy nowotworu (TNF) alfa jest uznaną terapią z wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Jednak jego skuteczność u pojedynczego pacjenta jest nieprzewidywalna, a długoterminowe wyniki są nadal suboptymalne. Prawie jedna trzecia pacjentów z CD nie wykazała odpowiedzi na anty-TNF, a dwie trzecie nie osiągnęło remisji. Wskaźnik utraty odpowiedzi po 1 roku leczenia infliksymabem waha się między 23% a 46%.4 Identyfikacja biomarkerów, które mogą przewidzieć leczenie reakcja ma zatem ogromne znaczenie i może umożliwić spersonalizowane zarządzanie.

Zidentyfikowano kilka biomarkerów w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie. Białko C-reaktywne (CRP) jest reagentem ostrej fazy o krótkim okresie półtrwania wynoszącym zaledwie 19 godzin. CD Pacjenci z podwyższonym wyjściowym poziomem CRP (>3 mg/l) lepiej reagowali na leczenie infliksymabem, a wczesna normalizacja CRP korelowała z długotrwałą odpowiedzią na leczenie infliksymabem. Podobne wyniki uzyskano w terapii adalimumabem. Pacjenci z CD, u których osiągnięto normalizację CRP (<3 mg/l) zarówno w 4., jak i 12. tygodniu, rzadziej przerywali leczenie adalimumabem i odnieśli trwałą korzyść kliniczną.

Kalprotektyna w kale (FC) jest białkiem wiążącym wapń i cynk, występującym głównie w granulocytach obojętnochłonnych i makrofagach i jest bardzo czułym markerem do wykrywania stanu zapalnego w przewodzie pokarmowym. Poziomy FC spadły znacząco u pacjentów z CD, którzy zareagowali na leczenie infliksymabem. Wykazano, że obniżenie poziomu FC po terapii wiąże się z poprawą kliniczną, endoskopową i histologiczną. Ponadto w jednym badaniu wykazano, że połączenie CRP i FC stanowiło dobry czynnik prognostyczny nawrotu choroby celiakii u pacjentów leczonych antymetabolitami po odstawieniu infliksymabu.

W nieswoistych zapaleniach jelit konsekwentnie zgłaszano zmienione sygnatury mikroflory kałowej, które obejmowały zmniejszenie różnorodności biologicznej przy niższych proporcjach Firmicutes i wzrost liczby członków rodzaju Proteobacteria i Bacteroidetes. Ponadto ogólna różnorodność bakterii jest konsekwentnie zmniejszana podczas zapalenia jelit. Poza tym pacjenci z CD mają bogatsze gatunki grzybów i większą różnorodność mikrobiomu w biopsjach błony śluzowej. Kilka gatunków grzybów, w tym Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola i Cryptococcus neoformans, występuje w tkankach pacjentów z CD. Pacjenci z CD mogą być nosicielami zwiększonej liczby bakteriofagów w tkance objętej stanem zapalnym i kale, chociaż do tej pory nie powiązano żadnych konkretnych wirusów z ludzkimi nieswoistymi zapaleniami jelit.

Niewiele badań dotyczyło podłużnych zmian w mikrobiomie jelitowym pod wpływem leczenia farmakologicznego w nieswoistym zapaleniu jelit. Shawa i in. scharakteryzowali 19 dzieci z CD i 4 z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC), wykazując, że wyjściowa dysbioza korelowała ze stopniem obciążenia zapalnego chorobą światła jelita. Poprawę różnorodności kału obserwowano w odpowiedzi klinicznej w przypadku UC, ale nie w CD. Przywrócenie różnorodności jelit było wcześniej zgłaszane w przypadku terapii anty-TNF. Jednak wcześniej nie wykazano, aby bardziej zróżnicowany mikrobiom przewidywał odpowiedź na leczenie u dzieci. Niedawne badanie przeprowadzone przez grupę Massachusetts, obejmujące 85 pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (43 UC, 42 CD), którzy rozpoczęli leczenie wedolizumabem, wykazało, że wyjściowy mikrobiom był znacznie wyższy, a Roseburia inulinivorans i gatunek Burkholderiales były liczniejsze na początku badania wśród pacjentów z CD, którzy osiągnęli remisję w 14. tygodniu. Pacjenci osiągający remisję w 14 tygodniu wykazywali trwałość składu drobnoustrojów zarówno w 30, jak i 54 tygodniu, co sugeruje, że osiągnięcie remisji w 14 tygodniu wiąże się z trwałymi zmianami w mikrobiomie. Tak więc wczesne zmiany mikrobiomu mogą pomóc zidentyfikować pacjentów, którzy prawdopodobnie uzyskają i utrzymają odpowiedź na leczenie.

Badacze postawili hipotezę, że sygnatury drobnoustrojów w kale w połączeniu z kalprotektyną i CRP w kale mogą odgrywać rolę w przewidywaniu odpowiedzi na terapię biologiczną u pacjentów z CD.