Uno studio prospettico longitudinale del microbioma fecale e della calprotectina per prevedere la risposta alla terapia biologica nei pazienti con CD

La malattia di Crohn (MC) è una malattia infiammatoria sistemica cronica recidivante-remittente, che colpisce qualsiasi parte del tratto gastrointestinale. I pazienti spesso presentano dolore addominale, febbre e sintomi di occlusione intestinale o diarrea con passaggio di sangue o muco, o entrambi. Può portare a significativa morbilità e disabilità in alcuni casi. Studi basati sulla popolazione hanno rivelato che fino al 50% dei pazienti affetti da celiachia ha richiesto un intervento chirurgico entro 10 anni dalla diagnosi. Solo il 24% rimane in remissione per tutta la vita.

La terapia biologica con fattore di necrosi antitumorale (TNF) alfa è il trattamento stabilito di scelta per la gestione della malattia di Crohn da moderata a grave. Tuttavia, la sua efficacia in un singolo paziente è imprevedibile e l'esito a lungo termine è ancora subottimale. Quasi un terzo dei pazienti affetti da celiachia non ha mostrato alcuna risposta all'anti-TNF e due terzi non hanno ottenuto la remissione. Il tasso di perdita della risposta dopo 1 anno di terapia con infliximab varia tra il 23% e il 46%.4 Identificazione dei biomarcatori che possono predire il trattamento la risposta è quindi della massima importanza e può consentire una gestione personalizzata.

Diversi biomarcatori sono stati identificati nella previsione della risposta al trattamento. La proteina C reattiva (CRP) è un reagente della fase acuta con una breve emivita di sole 19 ore. CD I pazienti con elevati livelli basali di CRP (>3 mg/L) hanno risposto meglio al trattamento con infliximab e la normalizzazione precoce della CRP è correlata con una risposta sostenuta a lungo termine alla terapia con infliximab. Risultati simili sono stati mostrati nella terapia con adalimumab. I pazienti con CD che avevano raggiunto la normalizzazione della PCR (<3 mg/L) sia alla settimana 4 che alla settimana 12 avevano meno probabilità di interrompere adalimumab e avevano benefici clinici sostenuti.

La calprotectina fecale (FC) è una proteina legante il calcio e lo zinco in gran parte confinata nei granulociti neutrofili e nei macrofagi ed è un marcatore molto sensibile per la rilevazione dell'infiammazione nel tratto gastrointestinale. I livelli di FC sono diminuiti significativamente nei pazienti affetti da celiachia che hanno risposto alla terapia con infliximab. È stato dimostrato che una diminuzione del livello di FC dopo la terapia è associata a miglioramenti clinici, endoscopici e istologici. Inoltre, uno studio ha dimostrato che la combinazione di CRP e FC rappresentava un buon predittore di recidiva di CD tra i pazienti in terapia con antimetaboliti dopo l'interruzione di infliximab.

Nella malattia infiammatoria intestinale, sono state costantemente segnalate firme alterate del microbiota fecale che includevano una riduzione della biodiversità con proporzioni inferiori di Firmicutes e aumenti dei membri del phylum Proteobacteria e Bacteroidetes. Inoltre, la diversità batterica complessiva è costantemente ridotta durante l'infiammazione intestinale. Inoltre, i pazienti con CD hanno specie fungine più ricche e diversità di microbioma più elevate nelle biopsie della mucosa. Diverse specie fungine, tra cui Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola e Cryptococcus neoformans, sono aumentate nei tessuti dei pazienti affetti da CD. I pazienti con CD possono ospitare un numero maggiore di batteriofagi nei tessuti infiammati e nelle feci, sebbene fino ad oggi non siano stati associati virus specifici alle IBD umane.

Pochi studi hanno studiato i cambiamenti longitudinali nel microbioma intestinale con il trattamento farmacologico nell'IBD. Shaw et al. caratterizzato 19 bambini con MC e 4 con colite ulcerosa (CU), mostrando che la disbiosi al basale era correlata con il grado di carico infiammatorio della malattia luminale. È stato osservato un miglioramento della diversità fecale con la risposta clinica nella CU ma non nella CD. Il ripristino della diversità intestinale è stato riportato in precedenza con la terapia anti-TNF. Tuttavia, non è stato precedentemente dimostrato che un microbioma più diversificato sia predittivo della risposta al trattamento nei bambini. Uno studio recente del gruppo del Massachusetts, che ha incluso 85 pazienti con IBD (43 CU, 42 CD) che hanno iniziato il trattamento con vedolizumab, ha rivelato che il microbioma al basale era significativamente più alto e Roseburia inulinivorans e una specie di Burkholderiales erano più abbondanti al basale tra i pazienti con CD che hanno raggiunto la remissione alla settimana 14. I pazienti che hanno raggiunto la remissione alla settimana 14 hanno dimostrato persistenza nella composizione microbica sia alla settimana 30 che alla settimana 54, suggerendo che il raggiungimento della remissione alla settimana 14 è associato a cambiamenti duraturi nei microbiomi. Pertanto, i primi cambiamenti nel microbioma potrebbero aiutare a identificare i pazienti che probabilmente raggiungeranno e manterranno la risposta al trattamento.

I ricercatori ipotizzano che le firme microbiche fecali in combinazione con la calprotectina fecale e la CRP possano avere un ruolo nel predire la risposta alla terapia biologica nei pazienti affetti da celiachia.