Проспективное лонгитюдное исследование фекального микробиома и кальпротектина для прогнозирования ответа на биологическую терапию у пациентов с болезнью Крона

Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующе-ремиттирующее системное воспалительное заболевание, поражающее любой отдел желудочно-кишечного тракта. Пациенты часто обращаются с болью в животе, лихорадкой и симптомами кишечной непроходимости или диареи с выделением крови или слизи, или того и другого. В некоторых случаях это может привести к серьезной заболеваемости и инвалидности. Популяционные исследования показали, что до 50% пациентов с болезнью Крона нуждаются в хирургическом вмешательстве в течение 10 лет после постановки диагноза. Только 24% остаются в ремиссии на протяжении всей жизни.

Биологическая терапия с использованием фактора некроза опухоли (ФНО) альфа является признанным методом выбора для лечения болезни Крона средней и тяжелой степени. Однако его эффективность у отдельного пациента непредсказуема, а долгосрочный результат все еще субоптимален. Почти у трети пациентов с целиакией не было ответа на анти-ФНО, а две трети не достигли ремиссии. Частота потери ответа после 1 года терапии инфликсимабом колеблется от 23% до 46%.4 Идентификация биомаркеров, которые могут предсказать лечение Таким образом, реагирование имеет первостепенное значение и может обеспечить персонализированное управление.

Для прогнозирования ответа на лечение было идентифицировано несколько биомаркеров. С-реактивный белок (СРБ) является реагентом острой фазы с коротким периодом полувыведения, составляющим всего 19 часов. БК Пациенты с повышенным исходным уровнем СРБ (>3 мг/л) лучше реагировали на лечение инфликсимабом, а ранняя нормализация СРБ коррелировала с устойчивым долгосрочным ответом на терапию инфликсимабом. Аналогичные результаты были показаны при терапии адалимумабом. Пациенты с БК, достигшие нормализации СРБ (<3 мг/л) как на 4-й, так и на 12-й неделе, с меньшей вероятностью прекращали прием адалимумаба и имели устойчивый клинический эффект.

Фекальный кальпротектин (ФК) представляет собой белок, связывающий кальций и цинк, в основном ограниченный нейтрофильными гранулоцитами и макрофагами, и является очень чувствительным маркером для выявления воспаления в желудочно-кишечном тракте. Уровни FC значительно снизились у пациентов с болезнью Крона, которые ответили на терапию инфликсимабом. Показано, что снижение уровня ФК после терапии связано с клиническими, эндоскопическими и гистологическими улучшениями. Более того, исследование показало, что комбинация СРБ и ФК представляет собой хороший предиктор рецидива БК у пациентов, получающих антиметаболитную терапию после прекращения приема инфликсимаба.

При воспалительном заболевании кишечника постоянно сообщалось об измененных сигнатурах фекальной микробиоты, которые включали снижение биоразнообразия с более низкой долей Firmicutes и увеличением представителей типов Proteobacteria и Bacteroidetes. Кроме того, общее бактериальное разнообразие постоянно снижается во время воспаления кишечника. Кроме того, у пациентов с болезнью Крона в биоптатах слизистой оболочки больше видов грибов и выше разнообразие микробиома. Несколько видов грибов, включая Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola и Cryptococcus neoformans, увеличиваются в тканях пациентов с БК. У пациентов с болезнью Крона может быть повышенное количество бактериофагов в воспаленных тканях и фекалиях, хотя до настоящего времени не было выявлено никаких конкретных вирусов, связанных с ВЗК человека.

В нескольких исследованиях изучались продольные изменения микробиома кишечника при медикаментозном лечении ВЗК. Шоу и др. охарактеризовали 19 детей с болезнью Крона и 4 детей с язвенным колитом (ЯК), показав, что дисбиоз на исходном уровне коррелирует со степенью воспалительного бремени заболевания просвета. Улучшение разнообразия кала наблюдалось при клиническом ответе при ЯК, но не при БК. Ранее сообщалось о восстановлении разнообразия кишечника при терапии анти-ФНО. Однако ранее не было показано, что более разнообразный микробиом является предиктором ответа на лечение у детей. Недавнее исследование, проведенное группой из Массачусетса, включавшей 85 пациентов с ВЗК (43 ЯК, 42 БК), которые начали лечение ведолизумабом, показало, что исходный уровень микробиома был значительно выше, а виды Roseburia inulinivorans и Burkholderiales были более распространены в начале исследования среди пациентов с БК, достигших 14-й недели ремиссии. Пациенты, достигшие ремиссии на 14-й неделе, демонстрировали персистенцию микробного состава как на 30-й, так и на 54-й неделе, что позволяет предположить, что достижение ремиссии на 14-й неделе связано с устойчивыми изменениями микробиома. Таким образом, ранние изменения в микробиоме могут помочь выявить пациентов, которые, скорее всего, достигнут и сохранят ответ на лечение.

Исследователи предполагают, что фекальные микробные сигнатуры в сочетании с фекальным кальпротектином и СРБ могут играть роль в прогнозировании ответа на биологическую терапию у пациентов с болезнью Крона.