Een prospectieve longitudinale studie van fecaal microbioom en calprotectine om de respons op biologische therapie bij patiënten met coeliakie te voorspellen

De ziekte van Crohn (CD) is een chronische relapsing-remitting systemische ontstekingsziekte die elk deel van het maagdarmkanaal aantast. Patiënten presenteren zich vaak met buikpijn, koorts en symptomen van darmobstructie of diarree met doorgang van bloed of slijm, of beide. Het kan in sommige gevallen leiden tot aanzienlijke morbiditeit en invaliditeit. Populatiestudies hebben aangetoond dat tot 50% van de CD-patiënten binnen 10 jaar na de diagnose geopereerd moest worden. Slechts 24% blijft in remissie gedurende hun levensloop van de ziekte.

Biologische therapie met antitumornecrosefactor (TNF)-alfa is de gevestigde voorkeursbehandeling voor de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Crohn. De werkzaamheid ervan bij een individuele patiënt is echter onvoorspelbaar en het resultaat op lange termijn is nog steeds suboptimaal. Bijna een derde van de CD-patiënten vertoonde geen respons op anti-TNF en tweederde bereikt geen remissie. Het percentage verlies van respons na 1 jaar behandeling met infliximab varieert tussen 23% en 46%.4 Identificatie van biomarkers die de behandeling kunnen voorspellen respons is dus van het allergrootste belang en kan gepersonaliseerd beheer mogelijk maken.

Er zijn verschillende biomarkers geïdentificeerd bij het voorspellen van de behandelingsrespons. C-reactief proteïne (CRP) is een acute fase-reactant met een korte halfwaardetijd van slechts 19 uur. CD Patiënten met verhoogde CRP-waarden bij aanvang (>3 mg/l) reageerden beter op behandeling met infliximab en vroege normalisatie van CRP correleerde met aanhoudende langetermijnrespons op behandeling met infliximab. Vergelijkbare resultaten werden getoond bij adalimumab-therapie. CD-patiënten die zowel in week 4 als in week 12 normalisatie van CRP (<3 mg/l) hadden bereikt, hadden minder kans om met adalimumab te stoppen en hadden aanhoudend klinisch voordeel.

Fecaal calprotectine (FC) is een calcium- en zinkbindend eiwit dat grotendeels beperkt is tot de neutrofiele granulocyten en macrofagen en is een zeer gevoelige marker voor de detectie van ontstekingen in het maagdarmkanaal. FC-niveaus daalden aanzienlijk bij CD-patiënten die reageerden op infliximab-therapie. Er is aangetoond dat een verlaging van het FC-niveau na therapie verband houdt met klinische, endoscopische en histologische verbeteringen. Bovendien heeft een studie aangetoond dat de combinatie van CRP en FC een goede voorspeller was van terugval van de ziekte van Crohn bij patiënten die antimetaboliettherapie kregen nadat met infliximab was gestopt.

Bij inflammatoire darmaandoeningen zijn consistent veranderde kenmerken van de fecale microbiota gerapporteerd, waaronder een vermindering van de biodiversiteit met lagere proporties Firmicutes en toename van Proteobacteria en Bacteroidetes phylum-leden. Bovendien wordt de algehele bacteriële diversiteit consequent verminderd tijdens darmontsteking. Bovendien hebben CD-patiënten rijkere schimmelsoorten en hogere microbioomdiversiteiten in mucosale biopsieën. Verschillende schimmelsoorten, waaronder Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola en Cryptococcus neoformans, zijn verhoogd in weefsels van CD-patiënten. CD-patiënten kunnen een groter aantal bacteriofagen in ontstoken weefsel en ontlasting herbergen, hoewel er tot nu toe geen specifieke virussen in verband zijn gebracht met menselijke IBD's.

Weinig studies hebben de longitudinale veranderingen in het darmmicrobioom bestudeerd met medicamenteuze behandeling bij IBD. Shaw et al. karakteriseerde 19 kinderen met CD en 4 met colitis ulcerosa (UC), wat aantoont dat dysbiose bij aanvang correleerde met de mate van inflammatoire belasting van luminale ziekte. Een verbetering van de fecale diversiteit werd waargenomen met klinische respons bij UC maar niet bij CD. Herstel van de darmdiversiteit is eerder gemeld bij anti-TNF-therapie. Het is echter niet eerder aangetoond dat een meer divers microbioom voorspellend is voor de behandelingsrespons bij kinderen. Recent onderzoek door de Massachusetts-groep met 85 IBD-patiënten (43 UC, 42 CD) die de behandeling met vedolizumab startten, onthulde dat het microbioom bij baseline significant hoger was en dat Roseburia inulinivorans en een Burkholderiales-soort overvloediger voorkwamen bij baseline bij CD-patiënten die in week 14 remissie bereikten. Patiënten die remissie bereikten in week 14 vertoonden persistentie in de microbiële samenstelling in zowel week 30 als week 54, wat suggereert dat het bereiken van remissie in week 14 geassocieerd is met duurzame veranderingen in microbiomen. Vroege veranderingen in het microbioom kunnen dus helpen bij het identificeren van patiënten die waarschijnlijk een respons op de behandeling zullen bereiken en behouden.

De onderzoekers veronderstellen dat fecale microbiële kenmerken in combinatie met fecale calprotectine en CRP een rol kunnen spelen bij het voorspellen van de respons op biologische therapie bij CD-patiënten.