CD 환자의 생물학적 요법에 대한 반응을 예측하기 위한 분변 마이크로바이옴 및 칼프로텍틴에 대한 전향적 종단 연구
크론병 환자의 생물학적 요법에 대한 반응을 예측하기 위한 분변 마이크로바이옴 및 칼프로텍틴의 전향적 종단 연구
크론병(CD)은 위장관의 모든 부분에 영향을 미치는 만성 재발 완화 전신 염증성 질환입니다. 항종양괴사인자(TNF) 알파를 이용한 생물학적 요법은 중등도에서 중증 크론병 관리를 위한 확립된 치료법입니다. 그러나 개별 환자에서의 효능은 예측할 수 없으며 장기적인 결과는 여전히 최적이 아닙니다. 따라서 치료 반응을 예측할 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이 가장 중요하며 개인별 관리가 가능합니다.
염증성 장 질환(IBD)에서 변경된 분변 미생물 시그니처가 일관되게 보고되었습니다. 더욱이, 전반적인 박테리아 다양성은 장 염증 동안 지속적으로 감소합니다.
분변 칼프로텍틴(FC)은 주로 호중구 과립구 및 대식세포에 국한된 칼슘 및 아연 결합 단백질이며 위장관의 염증을 감지하는 데 매우 민감한 마커입니다.
C 반응성 단백질(CRP)은 급성기 반응물입니다. 베이스라인 CRP 수치가 상승한 CD 환자는 인플릭시맙 치료에 더 잘 반응했으며 CRP의 조기 정상화는 인플릭시맙 요법에 대한 지속적인 장기 반응과 관련이 있었습니다.
연구자들은 분변 칼프로텍틴 및 CRP와 함께 분변 미생물 서명이 CD 환자의 생물학적 치료에 대한 반응을 예측하는 역할을 할 수 있다고 가정합니다.
연구 개요
상세 설명
크론병(CD)은 위장관의 모든 부분에 영향을 미치는 만성 재발 완화 전신 염증성 질환입니다. 환자는 종종 복통, 열, 장폐색 증상 또는 혈액이나 점액 또는 둘 다를 동반하는 설사 증상을 보입니다. 어떤 경우에는 상당한 이환율과 장애로 이어질 수 있습니다. 인구 기반 연구에 따르면 CD 환자의 최대 50%가 진단 후 10년 이내에 수술이 필요한 것으로 나타났습니다. 평생 질병 경과 동안 관해 상태를 유지하는 비율은 24%에 불과합니다.
항종양괴사인자(TNF) 알파를 이용한 생물학적 요법은 중등도에서 중증 크론병 관리를 위한 확립된 치료법입니다. 그러나 개별 환자에서의 효능은 예측할 수 없으며 장기적인 결과는 여전히 최적이 아닙니다. CD 환자의 거의 1/3이 항TNF에 반응을 보이지 않았고 2/3는 관해에 도달하지 못했습니다. infliximab 요법 1년 후 반응 상실률은 23%에서 46% 사이입니다.4 치료를 예측할 수 있는 바이오마커 식별 따라서 응답이 가장 중요하며 개인화 된 관리가 가능합니다.
치료 반응을 예측하는 데 있어 몇 가지 바이오마커가 확인되었습니다. C 반응성 단백질(CRP)은 단 19시간의 짧은 반감기를 가진 급성기 반응물입니다. 베이스라인 CRP 수치(>3mg/L)가 상승한 CD 환자는 인플릭시맙 치료에 더 잘 반응했으며 CRP의 조기 정상화는 인플릭시맙 요법에 대한 지속적인 장기 반응과 관련이 있었습니다. 아달리무맙 요법에서도 유사한 결과가 나타났다. 4주차와 12주차 모두 CRP 정상화(<3mg/L)에 도달한 CD 환자는 아달리무맙을 중단할 가능성이 적었고 임상적 이점이 지속되었습니다.
분변 칼프로텍틴(FC)은 주로 호중구 과립구 및 대식세포에 국한된 칼슘 및 아연 결합 단백질이며 위장관의 염증을 감지하는 데 매우 민감한 마커입니다. infliximab 요법에 반응한 CD 환자에서 FC 수준이 크게 떨어졌습니다. 치료 후 FC 수준의 감소는 임상적, 내시경적 및 조직학적 개선과 관련이 있는 것으로 입증되었습니다. 또한 한 연구에서는 CRP와 FC의 조합이 infliximab 중단 후 항대사제 요법을 받는 환자들 사이에서 CD 재발의 좋은 예측인자를 나타냄을 입증했습니다.
염증성 장 질환에서 변화된 분변 미생물 서명이 일관되게 보고되었으며, 이는 Firmicutes의 비율이 낮고 Proteobacteria 및 Bacteroidetes phylum 구성원의 증가로 생물 다양성이 감소하는 것을 포함합니다. 또한, 전반적인 박테리아 다양성은 장 염증 동안 지속적으로 감소합니다. 게다가, CD 환자는 점막 생검에서 더 풍부한 곰팡이 종과 더 높은 미생물 다양성을 가지고 있습니다. Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola 및 Cryptococcus neoformans를 포함한 여러 진균 종은 CD 환자의 조직에서 증가합니다. CD 환자는 염증 조직과 대변에 박테리오파지 수가 증가할 수 있지만 현재까지 인간 IBD와 관련된 특정 바이러스는 없습니다.
IBD에서 약물 치료로 장내 미생물의 종단적 변화를 연구한 연구는 거의 없습니다. Shawet al. CD가 있는 19명의 어린이와 궤양성 대장염(UC)이 있는 4명의 어린이를 특징으로 하며, 기준선에서 장내 미생물 불균형이 내강 질환의 염증 부담 정도와 상관관계가 있음을 보여줍니다. 대변 다양성의 개선은 UC의 임상 반응에서 나타났지만 CD에서는 그렇지 않았습니다. 장 다양성의 회복은 이전에 항-TNF 요법으로 보고되었습니다. 그러나 이전에는 더 다양한 마이크로바이옴이 어린이의 치료 반응을 예측할 수 있는 것으로 밝혀지지 않았습니다. 베돌리주맙으로 치료를 시작한 85명의 IBD 환자(UC 43명, CD 42명)를 포함하는 매사추세츠 그룹의 최근 연구에서 14주 차 관해를 달성한 CD 환자들 사이에서 기준선 미생물 군집이 유의하게 더 높았으며 Roseburia inulinivorans 및 Burkholderiales 종은 기준선에서 더 풍부했습니다. 14주차에 관해에 도달한 환자는 30주차와 54주차 모두에서 미생물 구성의 지속성을 입증했으며, 이는 14주차에 관해 달성이 미생물군집의 지속적인 변화와 관련이 있음을 시사합니다. 따라서 마이크로바이옴의 초기 변화는 치료에 대한 반응을 달성하고 유지할 가능성이 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
연구자들은 분변 칼프로텍틴 및 CRP와 함께 분변 미생물 서명이 CD 환자의 생물학적 치료에 대한 반응을 예측하는 역할을 할 수 있다고 가정합니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Hong Kong, 홍콩
- Prince of Wales Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
중등도에서 중증 크론병 환자
- 18세 이상
- 확립된 임상, 내시경 및 조직학적 기준에 따라 크론병의 진단이 확인됨
- 생물학적 치료를 시작할 예정인 중등도에서 중증 크론병
- 서면 동의서 획득
항문 주위 크론병이 있는 피험자
- 18세 이상
- 확립된 임상, 내시경 및 조직학적 기준에 따라 항문 주위 침범을 동반한 크론병 진단 확인
- 생물학적 치료를 시작할 예정인 활동성 항문주위 크론병 환자
- 서면 동의서 획득
4.2. 제외 기준
- 이전 장 수술/장루
- 지난 3개월 동안 항TNF 사용 이력
- 5년 이내 악성질환
- 지난 1개월 동안 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 또는 항생제 사용
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무증상 크론병 환자
기간: 2 년
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정상 CRP 수준 <10mg/l 및 지난 4주 동안 코르티코스테로이드를 사용하지 않은 것으로 정의됩니다.
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2 년
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무증상 항문주위 크론병 환자
기간: 2 년
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Fistula Drainage Assessment에 따라 2회 연속 방문에서 누공 배출이 없는 것으로 정의됩니다.
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Siew Chien Ng, Prof, Chinese University of Hong Kong
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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