Un estudio longitudinal prospectivo del microbioma fecal y la calprotectina para predecir la respuesta a la terapia biológica en pacientes con EC

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica remitente-recurrente, que afecta a cualquier parte del tracto gastrointestinal. Los pacientes con frecuencia presentan dolor abdominal, fiebre y síntomas de obstrucción intestinal o diarrea con expulsión de sangre o moco, o ambos. Puede conducir a una morbilidad y discapacidad significativas en algunos casos. Los estudios basados ​​en la población revelaron que hasta el 50 % de los pacientes con EC requirieron cirugía dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico. Solo el 24 % permanece en remisión durante el curso de la enfermedad a lo largo de su vida.

La terapia biológica con factor de necrosis antitumoral (TNF) alfa es el tratamiento establecido de elección para el manejo de la enfermedad de Crohn de moderada a grave. Sin embargo, su eficacia en un paciente individual es impredecible y el resultado a largo plazo sigue siendo subóptimo. Casi un tercio de los pacientes con EC no responde a los anti-TNF y dos tercios no logran la remisión. La tasa de pérdida de respuesta después de 1 año de tratamiento con infliximab oscila entre el 23 % y el 46 %.4 Identificación de biomarcadores que pueden predecir el tratamiento La respuesta es, por tanto, de suma importancia y puede permitir una gestión personalizada.

Se han identificado varios biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento. La proteína C reactiva (PCR) es un reactivo de fase aguda con una vida media corta de solo 19 horas. Los pacientes con CD con niveles elevados de PCR basales (>3 mg/L) respondieron mejor al tratamiento con infliximab y la normalización temprana de la PCR se correlacionó con una respuesta sostenida a largo plazo a la terapia con infliximab. Se mostraron resultados similares en la terapia con adalimumab. Los pacientes con EC que lograron la normalización de la PCR (<3 mg/l) tanto en la semana 4 como en la semana 12 tenían menos probabilidades de suspender el adalimumab y tuvieron un beneficio clínico sostenido.

La calprotectina fecal (FC) es una proteína fijadora de calcio y zinc confinada en gran parte a los granulocitos y macrófagos de los neutrófilos y es un marcador muy sensible para la detección de inflamación en el tracto gastrointestinal. Los niveles de FC se redujeron significativamente en los pacientes con EC que respondieron a la terapia con infliximab. Se ha demostrado que una disminución en el nivel de FC después de la terapia está asociada con mejoras clínicas, endoscópicas e histológicas. Además, un estudio ha demostrado que la combinación de CRP y FC representó un buen predictor de recaída de EC entre pacientes en terapia anti-metabolitos después de suspender el infliximab.

En la enfermedad inflamatoria intestinal, se han informado constantemente firmas de microbiota fecal alteradas que incluyen una reducción en la biodiversidad con proporciones más bajas de Firmicutes y aumentos en los miembros del filo Proteobacteria y Bacteroidetes. Además, la diversidad bacteriana general disminuye constantemente durante la inflamación intestinal. Además, los pacientes con EC tienen especies fúngicas más ricas y diversidades de microbiomas más altas en las biopsias de la mucosa. Varias especies de hongos, incluidas Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola y Cryptococcus neoformans, aumentan en tejidos de pacientes con EC. Los pacientes con EC pueden albergar un mayor número de bacteriófagos en el tejido inflamado y las heces, aunque hasta la fecha no se han asociado virus específicos con las EII humanas.

Pocos estudios han estudiado los cambios longitudinales en el microbioma intestinal con el tratamiento farmacológico en la EII. Shaw et al. caracterizó a 19 niños con EC y 4 con colitis ulcerosa (CU), mostrando que la disbiosis al inicio se correlacionó con el grado de carga inflamatoria de la enfermedad luminal. Se observó una mejora en la diversidad fecal con la respuesta clínica en la CU, pero no en la EC. Anteriormente se informó la restauración de la diversidad intestinal con la terapia anti-TNF. Sin embargo, no se ha demostrado previamente que un microbioma más diverso prediga la respuesta al tratamiento en niños. Un estudio reciente realizado por el grupo de Massachusetts, que incluyó a 85 pacientes con EII (43 UC, 42 EC) que iniciaron el tratamiento con vedolizumab, reveló que el microbioma inicial era significativamente mayor y que Roseburia inulinivorans y una especie de Burkholderiales eran más abundantes al inicio entre los pacientes con EC que lograron la remisión en la semana 14. Los pacientes que lograron la remisión en la semana 14 demostraron persistencia en la composición microbiana tanto en la semana 30 como en la semana 54, lo que sugiere que lograr la remisión en la semana 14 se asocia con cambios duraderos en los microbiomas. Por lo tanto, los cambios tempranos en el microbioma podrían ayudar a identificar a los pacientes que probablemente lograrán y mantendrán la respuesta al tratamiento.

Los investigadores plantean la hipótesis de que las firmas microbianas fecales junto con la calprotectina fecal y la PCR pueden desempeñar un papel en la predicción de la respuesta a la terapia biológica en pacientes con EC.