Prospektivní longitudinální studie fekálního mikrobiomu a kalprotektinu k predikci odpovědi na biologickou léčbu u pacientů s CD

Crohnova choroba (CD) je chronické recidivující-remitující systémové zánětlivé onemocnění postihující kteroukoli část gastrointestinálního traktu. U pacientů se často objevují bolesti břicha, horečka a symptomy střevní obstrukce nebo průjem s průchodem krve nebo hlenu nebo obojího. V některých případech může vést k významné nemocnosti a invaliditě. Populační studie odhalily, že až 50 % pacientů s CD vyžadovalo operaci do 10 let od diagnózy. Pouze 24 % zůstává v remisi během svého celoživotního průběhu onemocnění.

Biologická léčba pomocí protinádorového nekrotizujícího faktoru (TNF) alfa je zavedenou léčbou volby pro léčbu středně těžké až těžké Crohnovy choroby. Jeho účinnost u jednotlivého pacienta je však nepředvídatelná a dlouhodobý výsledek je stále suboptimální. Téměř jedna třetina pacientů s CD nevykazovala žádnou odpověď na anti-TNF a dvě třetiny nedosáhly remise. Míra ztráty odpovědi po 1 roce léčby infliximabem se pohybuje mezi 23 % a 46 %.4 Identifikace biomarkerů, které mohou predikovat léčbu odezva je proto nanejvýš důležitá a může umožnit personalizovanou správu.

Při predikci odpovědi na léčbu bylo identifikováno několik biomarkerů. C reaktivní protein (CRP) je reaktant akutní fáze s krátkým poločasem rozpadu pouze 19 hodin. Pacienti s CD se zvýšenými výchozími hladinami CRP (>3 mg/l) reagovali na léčbu infliximabem lépe a časná normalizace CRP korelovala s trvalou dlouhodobou odpovědí na léčbu infliximabem. Podobné výsledky byly prokázány při léčbě adalimumabem. U pacientů s CD, kteří dosáhli normalizace CRP (<3 mg/l) ve 4. i 12. týdnu, byla nižší pravděpodobnost přerušení léčby adalimumabem a jejich klinický přínos byl trvalý.

Fekální kalprotektin (FC) je protein vázající vápník a zinek z velké části omezený na neutrofilní granulocyty a makrofágy a je velmi citlivým markerem pro detekci zánětu v gastrointestinálním traktu. Hladiny FC významně poklesly u pacientů s CD, kteří reagovali na léčbu infliximabem. Bylo prokázáno, že pokles hladiny FC po terapii je spojen s klinickým, endoskopickým a histologickým zlepšením. Studie navíc prokázala, že kombinace CRP a FC představuje dobrý prediktor relapsu CD u pacientů na antimetabolitové terapii po ukončení infliximabu.

U zánětlivého onemocnění střev byly trvale hlášeny změněné fekální mikroflóry, které zahrnovaly snížení biodiverzity s nižším podílem Firmicutes a zvýšení počtu členů kmene Proteobacteria a Bacteroidetes. Navíc celková bakteriální diverzita se během střevního zánětu trvale snižuje. Kromě toho mají pacienti s CD bohatší druhy hub a vyšší diverzitu mikrobiomů ve slizničních biopsiích. Několik druhů hub, včetně Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola a Cryptococcus neoformans, je ve tkáních pacientů s CD zvýšený. Pacienti s CD mohou mít zvýšený počet bakteriofágů v zanícené tkáni a stolici, ačkoli dosud nebyly s lidskými IBD spojeny žádné specifické viry.

Několik studií studovalo longitudinální změny ve střevním mikrobiomu při medikamentózní léčbě u IBD. Shaw a kol. charakterizoval 19 dětí s CD a 4 s ulcerózní kolitidou (UC), což ukazuje, že dysbióza na začátku korelovala se stupněm zánětlivé zátěže onemocněním lumina. Zlepšení diverzity stolice bylo pozorováno s klinickou odpovědí u UC, ale ne u CD. Obnovení diverzity střeva bylo dříve hlášeno při léčbě anti-TNF. Dříve však nebylo prokázáno, že rozmanitější mikrobiom předpovídá odpověď na léčbu u dětí. Nedávná studie skupiny Massachusetts zahrnující 85 pacientů s IBD (43 UC, 42 CD), kteří zahájili léčbu vedolizumabem, odhalila, že výchozí mikrobiom byl významně vyšší a Roseburia inulinivorans a druhy Burkholderiales byly na začátku hojnější u pacientů s CD, kteří dosáhli remise ve 14. týdnu. Pacienti, kteří dosáhli remise v týdnu 14, prokázali perzistenci v mikrobiálním složení jak v týdnu 30, tak v týdnu 54, což naznačuje, že dosažení remise ve 14. týdnu je spojeno s trvalými změnami v mikrobiomech. Časné změny v mikrobiomu by tedy mohly pomoci identifikovat pacienty, kteří pravděpodobně dosáhnou a udrží odpověď na léčbu.

Výzkumníci předpokládají, že fekální mikrobiální signatury ve spojení s fekálním kalprotektinem a CRP mohou hrát roli v predikci odpovědi na biologickou léčbu u pacientů s CD.