Eine prospektive Längsschnittstudie zu fäkalem Mikrobiom und Calprotectin zur Vorhersage des Ansprechens auf eine biologische Therapie bei Patienten mit Zöliakie

Morbus Crohn (CD) ist eine chronisch rezidivierend remittierende systemische entzündliche Erkrankung, die jeden Teil des Gastrointestinaltrakts betrifft. Die Patienten stellen sich häufig mit Bauchschmerzen, Fieber und Symptomen von Darmverschluss oder Durchfall mit Blut- oder Schleimabgang oder beidem vor. Es kann in einigen Fällen zu erheblicher Morbidität und Behinderung führen. Populationsbasierte Studien zeigten, dass bis zu 50 % der CD-Patienten innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose operiert werden mussten. Nur 24 % blieben über ihren lebenslangen Krankheitsverlauf in Remission.

Die biologische Therapie mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) alpha ist die etablierte Therapie der Wahl für die Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn. Seine Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten ist jedoch unvorhersehbar, und das Langzeitergebnis ist immer noch suboptimal. Fast ein Drittel der MC-Patienten zeigte kein Ansprechen auf Anti-TNF und zwei Drittel erreichten keine Remission. Die Rate des Ansprechverlusts nach 1 Jahr Infliximab-Therapie liegt zwischen 23 % und 46 %.4 Identifizierung von Biomarkern, die eine Behandlung vorhersagen können Response ist daher von größter Bedeutung und kann ein personalisiertes Management ermöglichen.

Mehrere Biomarker wurden identifiziert, um das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen. C-reaktives Protein (CRP) ist ein Akute-Phase-Reaktant mit einer kurzen Halbwertszeit von nur 19 Stunden. MC Patienten mit erhöhten Ausgangs-CRP-Spiegeln (> 3 mg/l) sprachen besser auf die Infliximab-Behandlung an, und eine frühe Normalisierung des CRP korrelierte mit einem anhaltenden langfristigen Ansprechen auf die Infliximab-Therapie. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Adalimumab-Therapie gezeigt. CD-Patienten, die sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 eine Normalisierung des CRP (< 3 mg/l) erreicht hatten, setzten Adalimumab mit geringerer Wahrscheinlichkeit ab und hatten einen anhaltenden klinischen Nutzen.

Fäkales Calprotectin (FC) ist ein kalzium- und zinkbindendes Protein, das weitgehend auf die neutrophilen Granulozyten und Makrophagen beschränkt ist und ein sehr empfindlicher Marker zum Nachweis von Entzündungen im Gastrointestinaltrakt ist. Die FC-Spiegel fielen bei CD-Patienten, die auf die Infliximab-Therapie ansprachen, signifikant ab. Es wurde gezeigt, dass eine Abnahme des FC-Spiegels nach der Therapie mit klinischen, endoskopischen und histologischen Verbesserungen verbunden ist. Darüber hinaus hat eine Studie gezeigt, dass die Kombination von CRP und FC einen guten Prädiktor für einen MC-Rückfall bei Patienten darstellt, die eine Antimetabolitentherapie erhalten, nachdem Infliximab abgesetzt wurde.

Bei entzündlichen Darmerkrankungen wurde immer wieder über veränderte fäkale Mikrobiota-Signaturen berichtet, die eine Verringerung der Biodiversität mit geringeren Anteilen von Firmicutes und eine Zunahme der Mitglieder des Proteobacteria- und Bacteroidetes-Stammes beinhalteten. Darüber hinaus nimmt die allgemeine Bakterienvielfalt während einer Darmentzündung konsequent ab. Außerdem haben CD-Patienten reichere Pilzarten und eine höhere Mikrobiomdiversität in Schleimhautbiopsien. Mehrere Pilzarten, einschließlich Candida spp., Gibberella moniliformis, Alternaria brassicicola und Cryptococcus neoformans, sind in Geweben von MC-Patienten vermehrt vorhanden. CD-Patienten können eine erhöhte Anzahl von Bakteriophagen in entzündetem Gewebe und Kot beherbergen, obwohl bisher keine spezifischen Viren mit menschlichen IBDs in Verbindung gebracht wurden.

Nur wenige Studien haben die Längsveränderungen des Darmmikrobioms bei medikamentöser Behandlung bei CED untersucht. Shawet al. charakterisierten 19 Kinder mit CD und 4 mit Colitis ulcerosa (UC), was zeigte, dass Dysbiose zu Studienbeginn mit dem Grad der entzündlichen Belastung durch luminale Erkrankung korrelierte. Eine Verbesserung der fäkalen Diversität wurde mit klinischem Ansprechen bei Colitis ulcerosa, aber nicht bei MC beobachtet. Eine Wiederherstellung der Darmdiversität wurde zuvor mit einer Anti-TNF-Therapie berichtet. Es wurde jedoch bisher nicht gezeigt, dass ein vielfältigeres Mikrobiom das Ansprechen auf die Behandlung bei Kindern vorhersagt. Eine kürzlich von der Massachusetts-Gruppe durchgeführte Studie mit 85 IBD-Patienten (43 UC, 42 CD), die eine Behandlung mit Vedolizumab begonnen hatten, ergab, dass das Mikrobiom zu Studienbeginn signifikant höher war und Roseburia inulinivorans und eine Burkholderiales-Spezies zu Studienbeginn bei CD-Patienten, die eine Remission in Woche 14 erreichten, häufiger vorkamen. Patienten, die in Woche 14 eine Remission erreichten, zeigten sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54 eine Persistenz der mikrobiellen Zusammensetzung, was darauf hindeutet, dass das Erreichen einer Remission in Woche 14 mit dauerhaften Veränderungen der Mikrobiome verbunden ist. Daher könnten frühe Veränderungen im Mikrobiom dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich ein Ansprechen auf die Behandlung erreichen und aufrechterhalten werden.

Die Forscher vermuten, dass fäkale mikrobielle Signaturen in Verbindung mit fäkalem Calprotectin und CRP eine Rolle bei der Vorhersage des Ansprechens auf eine biologische Therapie bei MC-Patienten spielen könnten.