Bintrafusp Alfa (M7824) 和 NHS-IL12 (M9241) 单独和联合立体定向放疗 (SBRT) 治疗转移性非前列腺泌尿生殖系统恶性肿瘤成人

• 纳入标准：
• 参与者必须通过组织学或细胞学确诊为转移性非前列腺泌尿生殖系统肿瘤。
• 参与者必须患有转移性疾病，定义为横断面影像学上的新病变或进行性病变。 放射学评估应在入组前 21 天内进行。
• 参与者必须患有可评估或可测量的疾病。
• 第 2 组和第 3 组的参与者必须有至少一个适合照射的疾病部位（最多允许照射 4 个不同部位）
• 参与者必须有至少一个不会被照射的可测量疾病部位。
• 参与者可能之前接受过细胞毒性化疗方案或靶向药物治疗。 参与者可能已经接受过任何数量的先前细胞毒性药物。
• 参与者可能之前接受过放射治疗。 但是，除非与协议 PI 和治疗放射肿瘤学家明确讨论，否则不允许对先前照射过的部位进行再照射。
• 参与者可能之前接受过免疫调节治疗，包括使用检查点抑制剂治疗，但不包括之前使用 M7824 和/或 M9241 进行的治疗。
• 患有局部晚期/转移性透明细胞肾细胞癌的受试者必须之前接受过、拒绝或不符合阿西替尼加帕博利珠单抗、卡博替尼加纳武单抗、来万替尼加帕博利珠单抗、阿西替尼加阿维鲁单抗、纳武利尤单抗加易普利姆玛、卡博替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼或阿西替尼的治疗。
• 患有局部晚期或转移性精原细胞瘤或非精原细胞睾丸癌的受试者必须接受过、拒绝或不符合既往博来霉素加依托泊苷加顺铂、依托泊苷加顺铂、依托泊苷加异环磷酰胺加顺铂、长春碱加异环磷酰胺加顺铂、紫杉醇加异环磷酰胺加顺铂的资格或自体造血细胞移植。
• 患有局部晚期/转移性尿路上皮癌的受试者必须之前接受过、拒绝或不符合铂类化疗和/或单药 PD-1/PD-L1 抑制剂的资格。
• 用于 PD-L1 表达测试的治疗前组织可用性（收集少于或等于 1 年）对于注册是强制性的。 如果组织被确定为质量/数量不足/不合适，则需要在开始研究治疗之前进行治疗前活检。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁的男性和女性参与者将被纳入研究。
• ECOG体能状态≤2级（Karnofsky≥60%）

• 患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 白细胞大于或等于 2500mcL
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1500/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于或等于 1.5 X 机构正常上限
  • Hgb 大于或等于 9g/dL（允许输注 pRBC 以达到可接受的 Hgb）
• 参与者可能有轻度至中度肝功能损害，总胆红素低于或等于 3.0 (SqrRoot) ULN。
• 对于肝脏受累肿瘤的参与者，我们允许以下条件：AST 小于或等于 5.0 (SqrRoot) ULN，ALT 小于或等于 5.0 (SqrRoot) ULN，胆红素小于或等于 3.0 (SqrRoot) ULN .
• 计算出的肌酐清除率大于或等于 20 mL/min（使用任一 CKD-EPY 方程）
• M7824 和/或 M9241 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在治疗期间使用严格有效的避孕措施，并且在最后一剂 M7824 给药后女性至少 65 天，男性至少 125 天。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 如果接受稳定剂量的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)、CD4 计数大于 350 个细胞/mm3 且检测不到病毒载量，则 HIV 阳性参与者符合条件。
• 如果受试者已经从放疗的任何急性影响中恢复并且不需要类固醇，并且任何全脑放疗在 M7824 给药前至少 2 周完成，或者任何立体定向放射外科手术已完成在 M7824 给药前至少 2 周完成。
• HBV 阳性参与者符合条件 - 他们必须接受过治疗并服用稳定剂量的抗病毒药物 [例如，恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定； （不允许使用阿德福韦或干扰素）] 在研究开始时并根据适当的标签指南进行有计划的监测和管理。
• 如果参与者在研究开始时正在接受积极的 HCV 治疗并且必须接受稳定的剂量且没有记录在临床上显着的肝功能受损或血液学异常并且根据适当的标签指南进行计划监测和管理，则 HCV 阳性参与者符合条件。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 过敏反应史归因于与研究中使用的 M7824 和/或 M9241 研究药物具有相似化学或生物成分的化合物。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。 除血尿外，具有出血素质史或被研究者认为是研究性药物治疗高风险的近期临床显着出血事件的患者也被排除在外。
• 受试者不愿意接受有医学指征的血液制品
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 M7824 和/或 M9241 是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 M7824 和/或 M9241 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这些药物治疗，应停止母乳喂养。
• 具有已知或疑似自身免疫性疾病的任何活动史或近期病史或近期需要全身性皮质类固醇（> 10 mg 泼尼松当量）或免疫抑制药物治疗的综合征病史的参与者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量高达每天 10 毫克泼尼松当量。
• 具有任何活动性或近期炎症性肠病、活动性狼疮或硬皮病或其他医学病症（即计划对肺部病变进行 SBRT 的肺炎）或遗传性放射敏感性综合征的参与者将被排除在研究之外，除非首席研究员认为符合条件，因为这些疾病使受试者不安全或不适合使用 SBRT 进行放射治疗。
• 除非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌或在膀胱前列腺切除术中发现的偶发器官局限性前列腺癌外，当前患有第二恶性肿瘤的患者（前提是满足以下标准：T2N0M0 或更低阶段；格里森评分 = 2 年，目前不需要全身治疗
• 参与者在肝脏或胸部有 10 厘米或更大的肿瘤病变。