Bintrafusp Alfa (M7824) a NHS-IL12 (M9241) samostatně a v kombinaci se stereotaktickou radiační terapií těla (SBRT) u dospělých s metastatickými neprostatickými genitourinárními malignitami

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu metastazujícího neprostatického genitourinárního tumoru.
• Účastníci musí mít metastatické onemocnění definované jako nové nebo progresivní léze na zobrazení průřezu. Radiologické vyšetření by mělo proběhnout do 21 dnů před zařazením.
• Účastníci musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění.
• Účastníci ramen 2 a 3 musí mít alespoň jedno místo onemocnění, které je přístupné ozáření (ozáření je povoleno až na 4 různých místech)
• Účastníci musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, které nebude ozářeno.
• Účastníci mohli být dříve léčeni režimem cytotoxické chemoterapie nebo cílenou látkou. Účastníci mohli dostávat jakýkoli počet předchozích cytotoxických látek.
• Účastníci mohli být dříve léčeni radiační terapií. Opakované ozáření dříve ozářeného místa však není povoleno, pokud to není výslovně projednáno s protokolem PI a ošetřujícím radiačním onkologem.
• Účastníci mohli mít předchozí imunomodulační léčbu včetně léčby inhibitorem kontrolního bodu, ale s vyloučením předchozí léčby M7824 a/nebo M9241.
• Subjekty s lokálně pokročilým/metastatickým karcinomem ledvin z jasných buněk musely již dříve dostávat, odmítat nebo být nezpůsobilé k užívání buď axitinib plus pembrolizumab, cabozantinib plus nivolumab, levantinib plus pembrolizumab, axitinib plus avelumab, nivolumab plus sunipilumantipanib, pabotinib, pabotinzantinib, pabotinzantinib.
• Subjekty s lokálně pokročilým nebo mestastatickým seminomem nebo neseminomovým testikulárním karcinomem musely dostat, odmítly nebo neměly nárok na předchozí léčbu bleomycinem plus etoposid plus cisplatina, etoposid plus cisplatina, etoposid plus ifosfamid plus cisplatina, vinnoblastin plus ifosfinamid plus ifosfinblastin plus ifosfinblastin plus cisplatina nebo autologní transplantace hematopoetických buněk.
• Subjekty s lokálně pokročilým/metastazujícím uroteliálním karcinomem musely již dříve dostávat platinovou chemoterapii a/nebo inhibitor PD-1/PD-L1 v monoterapii, odmítnout je nebo být nezpůsobilé pro ně.
• Dostupnost tkáně před léčbou (shromážděná méně než nebo rovna 1 roku) pro testování exprese PD-L1 je povinná pro zařazení. Pokud se zjistí, že tkáň má nedostatečnou/nevhodnou kvalitu/množství, bude před zahájením studijní terapie vyžadována biopsie před léčbou.
• Do studie budou zařazeni muži a ženy, kterým v den podpisu informovaného souhlasu bylo alespoň 18 let.
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2 (Karnofsky větší nebo roven 60 %)

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty větší nebo rovné 2500 mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 1,5násobku institucionální horní hranice normálu
  • Hgb větší nebo rovno 9 g/dl (transfuze pRBC jsou povoleny k dosažení přijatelného Hgb)
• Účastníci mohou mít mírné až středně těžké poškození jater s celkovým bilirubinem nižším nebo rovným 3,0 (SqrRoot) ULN.
• Pro účastníky s postižením jater v jejich nádoru povolujeme následující: AST menší nebo rovný 5,0 (SqrRoot) ULN, ALT menší nebo rovný 5,0 (SqrRoot) ULN a bilirubin menší nebo rovný 3,0 (SqrRoot) ULN .
• Vypočtená clearance kreatininu větší nebo rovna 20 ml/min (pomocí jedné z rovnic CKD-EPY)
• Účinky M7824 a/nebo M9241 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přísné a účinné antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 65 dnů u žen a 125 dnů u mužů po podání poslední dávky M7824. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• HIV pozitivní účastníci jsou způsobilí, pokud na stabilní dávce vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) jsou počty CD4 vyšší než 350 buněk/mm3 a virová zátěž je nedetekovatelná.
• Účastníci s dříve léčenými metastázami v mozku nebo CNS jsou způsobilí za předpokladu, že se subjekt zotavil z jakýchkoli akutních účinků radioterapie a nevyžaduje steroidy a jakákoli radiační terapie celého mozku byla dokončena alespoň 2 týdny před podáním M7824 nebo byla provedena jakákoli stereotaktická radiochirurgie dokončena alespoň 2 týdny před podáním M7824.
• HBV pozitivní Účastníci jsou způsobilí – musí být léčeni a na stabilní dávce antivirotik [např. entekavir, tenofovir nebo lamivudin; (adefovir nebo interferon nejsou povoleny)] při vstupu do studie as plánovaným monitorováním a léčbou podle příslušných pokynů pro označování.
• HCV pozitivní Účastníci jsou způsobilí, pokud jsou účastníci na aktivní terapii HCV při vstupu do studie a musí být na stabilní dávce bez zdokumentovaného klinicky významného zhoršeného jaterního testu nebo hematologických abnormalit a s plánovaným monitorováním a léčbou podle příslušných pokynů pro označování.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M7824 a/nebo M9241 zkoumaná činidla použitá ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Pacienti s anamnézou krvácivé diatézy nebo nedávnými klinicky významnými krvácivými příhodami, které zkoušející považoval za vysoce rizikové pro léčbu hodnoceným lékem, jsou rovněž vyloučeni s výjimkou hematurie.
• Subjekty neochotné přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M7824 a/nebo M9241 jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M7824 a/nebo M9241, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena těmito látkami.
• Účastníci s jakoukoli aktivní nebo nedávnou anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění nebo nedávnou anamnézou syndromu, který vyžadoval léčbu buď systémovými kortikosteroidy (>10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo imunosupresivními léky. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidní dávky až do 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Účastníci s jakoukoli aktivní nebo nedávnou anamnézou zánětlivého onemocnění střev, aktivního lupusu nebo sklerodermie nebo jiných zdravotních stavů (tj. pneumonity s plánovanou SBRT na plicní léze) nebo syndromy genetické radiosenzitivity budou ze studie vyloučeni, pokud je hlavní řešitel neuzná za způsobilé, protože tato onemocnění způsobují subjekt není bezpečný nebo není způsobilý pro radiační terapii pomocí SBRT.
• Pacienti s aktuálně aktivním druhým zhoubným nádorem jiným než nemelanomové rakoviny kůže nebo cervikální karcinom in situ nebo náhodný orgánově omezený karcinom prostaty nalezený při cystoprostatektomii (za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria: stadium T2N0M0 nebo nižší; Gleasonovo skóre = 2 roky a v současné době nevyžadují systémovou léčbu
• Účastníci s nádorovou lézí v játrech nebo hrudníku o velikosti 10 cm nebo větší.