适应原对长 COVID-19 患者的疗效

理由。 目前，多项关于 COVID-19 患者疗效抗病毒制剂的临床试验正在进行中，但对治疗合并症或康复期 COVID 长期感染者的有效治疗知之甚少，尤其是疲劳、头痛、注意力缺陷和抑郁症。 本研究的目的是评估适应原制剂 ADAPT-232 对重症监护病房出院后处于康复期的 COVID-19 患者恢复的疗效。

COVID-19的发病和进展是一个多步骤的过程，需要在对病原体的整体防御反应的启动及其解决的各个步骤上采取正确的治疗策略。 因此，有效预防或治疗 COVID-19 需要对先天适应性免疫系统的许多成分、解毒和修复系统的 I-III 期代谢酶以及 SARS-Cov-2 病毒的生命周期和增殖进行药物校正。 我们建议它可以通过对宿主防御系统具有多价和多效作用的草药制剂进行多靶点药物干预来实现，例如适应原，它们被称为天然应激保护化合物或植物提取物，可提高生物体的适应性、恢复力和存活率. 在这种情况下，协同靶向参与炎症防御反应的分子网络的多个元素的天然化合物（或草药提取物）的复杂混合物可能比仅靶向一种受体的单一药物更有效。

适应原制剂在受控临床试验中进行了测试，用于治疗普通感冒和相关的单纯性上呼吸道感染以及预防普通感冒。 这些研究证实了它们的安全性和有效性，这可能是由于抗病毒、抗炎和适应原活性。 需要进一步的研究来评估它们在 COVID-19 和其他病毒性呼吸道疾病中的疗效。

适应原在 COVID-19 中的另一个可能的好处可能是它们在专利恢复期间的有益作用。 该使用适应症基于 Chisan/ADAPT-232（三种适应性植物刺五加、红景天和五味子的固定组合）在肺炎中的随机、安慰剂对照双盲研究结果。 该研究获得的结果清楚地表明，用 Chisan (ADAPT-232) 辅助治疗肺炎患者可显着缩短恢复所需的抗生素治疗时间，缩短疾病急性期的持续时间，并改善患者的心理表现在康复期间，伴随着生活质量的改善。

ADAPT 232® 是一种以不同剂型使用的配方，用于在疲劳或恢复期间增强身心能力。 自 1979 年以来，Chisan (ADAPT-232) 一直作为天然药物进入瑞典市场。

批准的适应症：

瑞典：草药产品用作适应原，以应对疲劳和虚弱感等表现下降的情况。

丹麦：用于疲劳和康复的草药产品 加拿大：用于在疲劳或恢复期间增强身心能力的草药

招聘：

个人将由国家家庭医学培训中心（NFMTC，格鲁吉亚第比利斯）的医生在患者就诊期间招募。

筛选：

研究医生将确定全面的病史。 所有患者都将接受完整的身体检查和实验室评估。 根据阳性 SARS-Cov-2 测试确诊为 COVID-19 的患者，将对其进行资格评估。

留学信息：

有关该研究的信息包含在患者书面同意书中，并将分发给每位受试者。 在启动任何与研究相关的程序之前，研究人员将用格鲁吉亚语向受试者口头解释所有目标、方法和潜在危险。 受试者将有足够的机会就研究细节提出问题，并有时间考虑所提供的信息。 受试者信息将明确说明受试者可以完全自由地进入或不进入研究，或随时退出研究而不会产生负面后果。 受试者将被告知个人数据将被绝对保密。

知情同意：

在参与研究之前，所有受试者都必须提供书面同意。 知情同意书必须注明日期并由每位受试者亲自签名。 首席研究员（或指定人员）必须保存原始的、已签署的知情同意书。 必须向受试者提供知情同意书的副本。

考试时间及程序：

第 1 天（访问 1。筛选，基线）：资格检查/信息、知情同意、临床检查、干预分配、治疗、实验室测试（COVID-19 PCR 测试、血清细胞因子 IL-6、D-二聚体、C-反应蛋白、认知能力测试、焦虑抑郁测试、长期 COVID 症状评估、身体活动。

第 7 天（访问 2）：临床检查、治疗、实验室测试（血清细胞因子 IL-6、D-二聚体、C-反应蛋白、认知能力测试、焦虑抑郁测试、长期 COVID 症状评估、体育活动、不良事件。

第 14 天（访问 3）：临床检查、治疗、实验室测试（COVID-19 PCR 测试、血清细胞因子 IL-6、D-二聚体、C 反应蛋白、认知能力测试、焦虑抑郁测试、长期评估COVID 症状、身体活动、不良事件、药物摄入问责制。

第 21 天（访问 4，随访）：临床检查、实验室测试（血清细胞因子 IL-6、D-二聚体、C 反应蛋白、认知能力测试、焦虑抑郁测试、长期 COVID 症状评估、体育活动， 不良事件。

第 1、3、5、7、9、11、14、21 天：患者对 Long COVID 症状、身体活动和体温的自我评估

在访问 1 期间，研究人员告知潜在参与者有关测试化合物、研究目的和性质，并提供参与机会。

研究人员将研究日记 - 患者的自我评估表格和说明交给参与者，并解释如何使用它。 日志包含问题，应在研究期间填写。

参与者根据指南并在调查员的帮助下填写所有问卷。 调查员使用 HAM-A 和 HADS 清单对参与者的焦虑和抑郁进行评分。 患者提供血液样本用于实验室分析和完整的注意力和记忆力 d2 测试。 完成所有筛选和基线程序后，并确保满足所有研究纳入和排除标准后，患者签署知情同意书。 之后，他们将被随机分配到每天 60 毫升的 ADAPT-232 或安慰剂的双盲治疗中，然后接受与研究产品的包装。

后续研究访问 2-4：患者将在第 2、3 和 4 周返回进行后续研究访问。研究医生将对每位患者进行评估，以评估症状的存在和严重程度。

患者将提供血液样本用于实验室检测，研究医生将进行 d2 检测 HAM-A 和 HADS 评级。 研究医生将获得所有不良事件的详细安全概况，包括发生日期、事件的严重程度以及与研究药物的关系（即确定的、很可能的、可能的、不相关的）。 研究医生将特别指示患者在试验期间不要使用这些药物。 在每次研究访问中，生命体征和体重将由研究协调员（或研究护士）获得。 最后由医生获取口服液（药）量记录。

第 3 次就诊（给药两周）后，一周内不进行任何治疗。

最后一次访视 4，患者将提供血液样本进行实验室检测，研究医生将进行 d2-测试 HAM-A 和 HADS 评级并收集研究日记，并填写未使用的口服液和空瓶被聚集。 如果受试者没有报告不需要的事件，研究人员会询问副作用。

停药标准：

参与者可以随时终止研究。 具体停产原因如下：

参与者在不影响进一步治疗的情况下自愿停药、研究者判断的安全原因、研究者判断的严重不遵守方案、不正确的注册，即参与者不符合所需的纳入/排除标准。

停药程序：

接受治疗后停止的参与者将被揭盲并要求将剩余的液体提供给研究者。 将询问所有个人停止治疗的原因以及是否存在任何不良事件。

处理错误注册参与者的程序：

不符合研究的纳入/排除标准的个人在任何情况下都不应被纳入研究——这条规则没有例外。 不符合研究标准并因错误入组、错误随机化或随后不符合研究标准的个人应返回研究地点进行程序和评估。

治疗依从性：

要求参与者每天服用 60 毫升口服液。 参与者将在访问时被问及他们对研究方案的总体遵守情况，剩余的药片将由研究人员清点。 依从性将由医生监督。 他会以特殊表格检查患者的记录，该表格将附在病例报告表（附录8）中。 医生将在他们就诊时检查对研究方案的总体遵守情况，并在研究结束时用量筒测量剩余液体。

数据管理计划 (DMP)：

所有数据都将根据研究的数据管理计划进行处理。 数据管理计划 (DMP) 由 CRO 制定。 根据 DMP，参与数据处理过程的研究人员由各自的数据经理进行培训。

核心数据管理活动将以标准化方式进行，并妥善记录。 DMP 描述了研究中完整的数据处理过程。

它包含以下方面的信息：研究数据库的结构、数据流、病例报告表的处理、监控、数据输入、数据验证活动、数据库锁定、确保数据安全和备份的活动、查询管理、正确的文档、进一步适用文件，明确职责。 DMP 出现的新问题和偏差将报告给 CRO。

监控：

本研究的监测将根据国际协调会议 (ICH) 文件“良好临床实践：综合指南”中规定的良好临床实践 (GCP) 原则进行。 监控包括所有研究活动（包括文件和报告）是否符合适用的 SOP、研究方案和法律要求。 监测定期进行，将由赞助商执行，包括源数据验证。 完成监测访问后，将编写一份包含监测活动及其结果描述的报告。

源数据验证：

Study Monitor 可以直接访问源数据以进行数据验证。 随机检查源数据的完整性和合理性。 此外，对于同样以电子方式存储的纸质源数据，还会检查输入错误。 也就是说，将数据条目与纸质版本进行比较，以检查转录错误和遗漏。

审核和检查 瑞典草药研究所研发 AB、监管机构或伦理审查委员会 (ERB) 的授权代表可以访问研究地点以执行审核或检查，包括源数据验证。 此类审计或检查的目的是系统地和独立地检查所有与研究相关的活动和文件，以确定它们是否按照方案、GCP 指南和任何适用的监管要求进行。 这些活动包括研究程序、数据记录、管理、分析和报告。 审核或检查结束后，主要主题和调查结果记录在报告中。 如果监管机构就在其中心进行的检查联系首席研究员（或指定人员），应立即联系申办者。

协议变更：

未经研究者和发起人的共同同意，研究程序不会改变。 如果研究方案需要修改，则修改和/或新版本的研究方案必须在实施前通知申办者并获得申办者批准。 必须遵守当地要求。

病例报告表 (CRF)：

研究期间收集的所有信息将针对每个受试者独立记录在标有个人受试者识别号的标准化纸质病例报告表 (CRF) 中。 数据应该用蓝色或黑色圆珠笔清楚地记录在 CRF 上。 不得使用涂改液或覆盖标签。 标准化 CRF 由 CRO 创建并分发给申办方和每个参与研究中心。

来自完成的 pCRF 的数据将输入国家家庭医学中心临床研究数据库，并在数据管理员的指导下进行验证。 数据库应遵循瑞典草药研究所研究与开发 AB 药物安全部门对严重不良事件 (SAE) 的协调。 pCRF 中任何缺失、不可能或不一致的记录都将使用数据查询表返回给调查员，并在声明干净文件状态之前为每个人记录下来。

源数据验证将通过对照源数据（即实验室结果、问卷）检查输入数据的打印输出来完成。 随后的问题和更正将由调查员记录和验证。 数据库（或 pCRF）中任何缺失的、不可能的或不一致的条目都将使用数据查询表格返回给调查员，并在声明干净文件状态之前为每个人记录下来。

数据处理与分析：

数据的意向治疗分析将在研究和实验室分析结束后进行。 数据将输入两次，随后使用 Excel 和 Prizm 程序进行比较和清理以验证输入是否正确。

受试者信息的处理：

受试者的数据被保密处理。 原始数据仅可供调查员访问。 受试者的数据在研究后被加密。 可以将假名数据传输给赞助商。 原始数据在 NFMTC 安全存储十年。

统计方法和样本量的确定

统计和分析计划 每次访问的临床数据将使用标准化的临床医生评估表（病例报告表 - CRF）进行记录，并收集在 Excel 数据库中，这些数据将用于使用统计软件 GraphPad（圣地亚哥，加利福尼亚州，美国）Prism 软件（Windows 版本 3.03）。

分析本研究的主要和次要结果的方法将是相似的。 为了评估治疗组在基线时是否相似，将通过学生参数独立测量 t 检验（具有正态分布的变量）或 Mann-Whitney 非- 参数检验，取决于正态性检验的结果。

研究期间治疗组内变化的分析（访问 1、2、3 和 4）将由以下人员执行：

• 单向重复测量方差分析（具有正态分布的变量），
• 弗里德曼测试重复多项措施（非参数数据），

将通过使用双向组间方差分析比较组间相对于基线的平均变化（每位患者治疗前后的差异）来评估研究药物的疗效，其中交互作用表明随着时间的推移反应不同两组，因此会发出治疗效果的信号，以及通过多重比较 t 检验（每行一个未配对检验），

主要终点定义为症状持续时间。 将为所有终点生成 Kaplan-Meier 曲线，并根据这些曲线计算中值。 治疗组将通过 Mantel-Cox log-rank 和 Gehan-Breslow-Wilcoxon 检验进行比较。 计算了基于对数秩检验和 95% CI 的治疗风险比估计值。

根据 Altman，将使用终点的比值比 (OR) 统计来评估具有特定症状的患者数量的组间比较； 95% 置信度下终点差异显着性的 A/B 检验，以及 95% 置信度下统计显着性的 z 统计量。

出于描述目的，将跨治疗组比较不良事件的发生率，并使用 Altman 的终点比值比 (OR) 统计来确定安全性概况中可能存在的差异； 95% 置信度下终点差异显着性的 A/B 检验；和分类数据的 z 统计方法 https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

卫生当局批准的协议中使用了 5% 的统计显着性水平。 统计分析将在意向治疗的基础上进行。