Az adaptogének hatékonysága hosszú COVID-19-ben szenvedő betegeknél

Indoklás. Jelenleg számos klinikai vizsgálat folyik a COVID-19-es betegek vírusellenes készítményeinek hatékonyságáról, azonban keveset tudunk a komorbid szövődmények vagy a COVID-távolság hatékony kezeléséről a lábadozás során, különös tekintettel a fáradtságra, fejfájásra, figyelemhiányra és depresszióra. A tanulmány célja az ADAPT-232 adaptogén készítmény hatékonyságának felmérése a COVID-19-betegek felépülésében az intenzív osztályról való hazabocsátás utáni rehabilitációs időszakban.

A COVID-19 patogenezise és progressziója többlépcsős folyamat, amely megfelelő terápiás stratégiát követel meg a kórokozóval szembeni általános védekezési válasz megindításának és annak megszüntetésének különböző lépéseiben. Következésképpen a COVID-19 hatékony megelőzése vagy kezelése a veleszületett, adaptív immunrendszer, a méregtelenítő és helyreállító rendszerek I-III. fázisú metabolizáló enzimeinek, valamint a SARS-Cov-2 vírus életciklusának és proliferációjának számos összetevőjének gyógyszerészeti korrekcióját igényli. Javasoljuk, hogy olyan gyógynövénykészítmények többcélú gyógyszerészeti beavatkozásával érhető el, amelyek polivalens és pleiotróp hatást fejtenek ki a gazdaszervezet védekező rendszerére, mint például az adaptogének, amelyek természetes stresszvédő vegyületekként ismertek, vagy növényi kivonatok, amelyek növelik az organizmusok alkalmazkodóképességét, ellenálló képességét és túlélését. . Ebben az összefüggésben a természetes vegyületek (vagy gyógynövénykivonatok) komplex keverékei, amelyek szinergikusan célozzák meg a gyulladásos védekező válaszban részt vevő molekuláris hálózatok több elemét, feltehetően hatékonyabbak, mint a monodrugok, amelyek csak egy receptort céloznak meg.

Az adaptogén készítményeket ellenőrzött klinikai vizsgálatokban tesztelték a megfázás és a kapcsolódó szövődménymentes felső légúti fertőzések kezelésére, valamint a megfázás megelőzésére. A vizsgálatok megerősítik biztonságosságukat és hatékonyságukat, feltehetően antivirális, gyulladáscsökkentő és adaptogén hatásuk miatt. További vizsgálatok szükségesek a COVID-19 és más vírusos légúti megbetegedések elleni hatékonyságuk értékeléséhez.

Az adaptogének további lehetséges előnye a COVID-19 betegségben a szabadalmak gyógyulása során kifejtett jótékony hatásuk. Ez az alkalmazási javallat a Chisan/ADAPT-232 (három adaptogén növény Eleutherococcus senticosus - Rhodiola rosea és Schisandra chinensis) fix kombinációja tüdőgyulladásban végzett randomizált, placebo-kontrollos kettős vak vizsgálatának eredményein alapul. A tanulmányban kapott eredmények egyértelműen azt mutatják, hogy a tüdőgyulladásos betegek Chisan (ADAPT-232) adjuváns kezelése jelentősen lerövidíti a felépüléshez szükséges antibiotikum terápia időtartamát, csökkenti a betegség akut fázisának időtartamát, és javítja a betegek mentális teljesítményét. a lábadozás időszakában az életminőség javulásával.

Az ADAPT 232® egy készítmény, amelyet különböző dózisformákban használnak a mentális és fizikai kapacitások fokozására fáradtság vagy lábadozás esetén. A Chisan (ADAPT-232) 1979 óta van a svéd piacon természetes gyógymódként.

Jóváhagyott jelzések:

Svédország: Növényi gyógyszer, amelyet adaptogénként alkalmaznak csökkent teljesítmény, például fáradtság és gyengeségérzet esetén.

Dánia: Növényi gyógyszer a fáradtság és a gyógyulás ellen Kanada: Növényi gyógyszer a mentális és fizikai kapacitások fokozására fáradtság vagy lábadozás esetén

Toborzás:

Az egyéneket a National Family Medicine Training Center (NFMTC, Tbiliszi, Georgia) orvosai veszik fel a betegek klinikai ellátása során.

Szűrés:

Az átfogó kórtörténetet a vizsgáló orvos állapítja meg. Minden betegnek teljes fizikális vizsgálaton és laboratóriumi kiértékelésen kell részt vennie. Pozitív SARS-Cov-2 teszt alapján megerősített COVID-19-diagnózissal rendelkező betegek, akiknek alkalmasságát megvizsgálják.

Tanulmányi információk:

A vizsgálattal kapcsolatos információkat a páciens írásos beleegyezése tartalmazza, és minden egyes alanynak átadjuk. Mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást megkezdenének, a vizsgáló grúz nyelven szóban elmagyarázza az alanynak az összes célt, módszert és lehetséges veszélyt. Az alanynak elegendő lehetőséget kell adni arra, hogy kérdéseket tegyen fel a tanulmány részleteivel kapcsolatban, és időt biztosítanak a közölt információk mérlegelésére. A tantárgyi tájékoztatóban egyértelműen szerepel, hogy az alanyok teljesen szabadon léphetnek be vagy nem léphetnek be a vizsgálatba, vagy bármikor kiléphetnek belőle, negatív következmények nélkül. Tájékoztatjuk az alanyokat, hogy a személyes adatokat abszolút bizalmasan kezeljük.

Tájékozott hozzájárulás:

A vizsgálatban való részvétel előtt minden alanynak írásbeli beleegyezését kell adnia. A tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapot dátummal kell ellátni, és minden alanynak személyesen alá kell írnia. A vizsgálatvezetőnek (vagy megbízottnak) meg kell őriznie az eredeti, aláírt Tájékoztatott Beleegyezési Nyomtatványt. A tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap egy példányát át kell adni az alanynak.

A vizsgálatok és eljárások ütemezése:

1. nap (látogatás 1. Szűrés, alapállapot): alkalmassági ellenőrzés / Tájékoztatás, beleegyezés, klinikai vizsgálat, beavatkozáshoz való hozzárendelés, kezelés, laboratóriumi vizsgálatok (COVID-19 PCR teszt, vérszérum citokin IL-6, D-dimer, C- reaktív protein, Kognitív teljesítményteszt, Szorongás-depresszió tesztek, Hosszú COVID tünetek felmérése, Fizikai aktivitás.

7. nap (2. látogatás): Klinikai vizsgálat, kezelés, laboratóriumi vizsgálatok (vérszérum citokin IL-6, D-dimer, C-reaktív fehérje, kognitív teljesítményteszt, szorongásos-depressziós tesztek, hosszú COVID-tünetek felmérése, fizikai aktivitás, Mellékhatások.

14. nap (3. látogatás): Klinikai vizsgálat, kezelés, laboratóriumi vizsgálatok (COVID-19 PCR-teszt, vérszérum citokin IL-6, D-dimer, C-reaktív fehérje, kognitív teljesítményteszt, szorongás-depresszió tesztek, hosszú távú vizsgálat COVID-tünetek, fizikai aktivitás, nemkívánatos események, kábítószer-fogyasztás elszámoltathatósága.

21. nap (4. látogatás, utánkövetés): Klinikai vizsgálat, Laboratóriumi vizsgálatok (vérszérum citokin IL-6, D-dimer, C-reaktív fehérje, kognitív teljesítményteszt, szorongás-depresszió tesztek, hosszú COVID-tünetek felmérése, fizikai aktivitás , Mellékhatások.

1., 3., 5., 7., 9., 11., 14., 21. nap: A betegek önértékelése a hosszú COVID-tünetekről, fizikai aktivitás és testhőmérséklet

Az 1. látogatás során a vizsgáló tájékoztatja a leendő résztvevőket a vizsgált vegyületről, a vizsgálat céljairól és természetéről, és felajánlja a részvételi lehetőséget.

A vizsgáló átadja a vizsgálati naplót - a páciens önértékelési űrlapjait és az utasításokat a résztvevőknek, és elmagyarázza annak használatát. A napló kérdőíveket tartalmaz, amelyeket a vizsgálat során kell kitölteni.

A résztvevők minden kérdőívet kitöltenek az irányelvek szerint és a nyomozó segítségével. A vizsgáló HAM-A és HADS leltárak segítségével pontozza a résztvevőket a szorongás és a depresszió tekintetében. A betegek vérmintákat adnak a laboratóriumi elemzéshez, valamint teljes d2-tesztet a figyelem és a memória javítására. Az összes szűrési és kiindulási eljárás befejezése után, és meggyőződtek arról, hogy a vizsgálatba való felvételi és kizárási kritériumok teljesülnek, a betegek aláírják a beleegyező nyilatkozatot. Ezt követően véletlenszerűen kettős-vak kezelésre osztják be őket ADAPT-232-vel, napi 60 ml-rel vagy placebóval, majd megkapják a vizsgálati készítményt tartalmazó csomagot.

Nyomon követési vizsgálati látogatások 2-4: A betegek ezt követően a 2., 3. és 4. héten visszatérnek nyomon követési vizsgálati vizitekre. A vizsgálatot végző orvos minden egyes beteget értékel a tünetek jelenlétének és súlyosságának felmérése érdekében.

A páciens vérmintákat ad a laboratóriumi vizsgálatokhoz, a vizsgáló orvos pedig elvégzi a d2-teszt HAM-A és HADS minősítését. A vizsgálatot végző orvos részletes biztonsági profilt kap minden nemkívánatos eseményről, beleértve az előfordulás időpontját, az esemény súlyosságát és a vizsgálati gyógyszerrel való összefüggést (azaz határozott, valószínű, lehetséges, független). A vizsgálatot végző orvos kifejezetten utasítja a betegeket, hogy ne használják ezeket a szereket a vizsgálat során. Minden tanulmányi látogatás alkalmával a vizsgálati koordinátor (vagy egy kutatónővér) felméri az életjeleket és a testsúlyt. Végül a belsőleges oldat (gyógyszer) mennyiségét az orvos beszerzi.

A 3. látogatás után (két hetes gyógyszeradagolás) egy hétig nem adnak kezelést.

Az utolsó 4. vizit alkalmával a betegek vérmintákat adnak a laboratóriumi vizsgálatokhoz, a vizsgáló orvos elvégzi a d2-teszt HAM-A és HADS értékelését, összegyűjti a vizsgálati naplót, és kitölti a fel nem használt belsőleges oldatot, valamint az üres palackokat. összegyűlnek. Ha az alany nem számol be nem kívánt eseményekről, a vizsgáló megkérdezi a mellékhatásokat.

A leállítás kritériumai:

A vizsgálatot a résztvevők bármikor megszakíthatják. A leállítás konkrét okai a következők:

a résztvevők önkéntes megszakítása a további kezelés sérelme nélkül, a vizsgáló által megítélt biztonsági okok, a vizsgálatvezető által megítélt protokoll súlyos be nem tartása, helytelen felvétel, azaz a résztvevők nem felelnek meg az előírt felvételi/kizárási kritériumoknak.

A leállítás eljárásai:

Azokat a résztvevőket, akik a kezelést követően abbahagyják, megvakítják, és megkérik, hogy a maradék folyadékot juttassák a vizsgálóhoz. Minden személyt megkérdezünk a kezelés abbahagyásának okáról és az esetleges nemkívánatos események jelenlétéről.

A hibásan regisztrált résztvevők kezelésére vonatkozó eljárások:

Azok a személyek, akik nem felelnek meg a vizsgálatba való felvételi/kizárási kritériumoknak, semmilyen körülmények között nem vehetők részt a vizsgálatban – e szabály alól nem lehet kivétel. Azoknak a személyeknek, akik nem felelnek meg a vizsgálati kritériumoknak, és tévedésből, helytelenül randomizáltak vagy később nem felelnek meg a vizsgálat kritériumainak, vissza kell térniük a vizsgálati helyszínre az eljárások és az értékelések elvégzésére.

A kezelés betartása:

A résztvevőket arra kérik, hogy vegyék be a napi 60 ml belsőleges oldatot. A résztvevőket látogatásaik során megkérdezik a vizsgálati protokollnak való általános megfelelésükről, és a fennmaradó tablettákat a vizsgálati személyzet megszámolja. A megfelelést az orvos ellenőrzi. Ellenőrzi a betegek nyilvántartásait egy speciális űrlapon, amelyet az esetjelentési űrlaphoz (8. melléklet) csatolnak. Az orvos a vizsgálati protokollnak való általános megfelelést vizitjeik alkalmával ellenőrzi, és a maradék folyadékot egy mérőhengerrel mérik a vizsgálat végén.

Adatkezelési terv (DMP):

Minden adatot a tanulmány Adatkezelési tervének megfelelően kezelünk. Az adatkezelési tervet (DMP) a CRO dolgozza ki. A vizsgálatban részt vevő, adatkezelési folyamatban részt vevő munkatársakat a megfelelő adatkezelő képezi ki a DMP szerint.

Az alapvető adatkezelési tevékenységeket szabványosított módon végzik, és megfelelően dokumentálják. A DMP leírja a teljes adatkezelési folyamatot a tanulmányban.

Információkat tartalmaz a következő szempontokról: a vizsgálati adatbázis felépítése, adatáramlás, esetjelentési űrlapok kezelése, monitoring, adatbevitel, adatérvényesítési tevékenységek, adatbázis zárolás, adatbiztonságot és mentést biztosító tevékenységek, lekérdezések kezelése, korrekt dokumentáció, további alkalmazhatóság dokumentumok, felelősségi körök tisztázása. A DMP-vel kapcsolatos felmerülő problémákat és az attól való eltéréseket jelenteni kell a CRO-nak.

Monitoring:

Ennek a vizsgálatnak a monitorozása a helyes klinikai gyakorlat (GCP) elveivel összhangban történik, a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) „Helyes Klinikai Gyakorlat: Összevont Iránymutatás” című dokumentumában meghatározottak szerint. A monitorozás kiterjed arra, hogy minden vizsgálati tevékenység, beleértve a dokumentációt és a jelentéstételt is, összhangban van-e a vonatkozó SOP-okkal, a vizsgálati protokollal és a jogi követelményekkel. A monitoring rendszeres időközönként történik, és azt a Szponzor végzi, és magában foglalja a forrásadatok ellenőrzését is. A monitoring látogatás befejezése után jelentés készül, amely tartalmazza a monitoring tevékenységek leírását és azok eredményeit.

Forrásadatok ellenőrzése:

A Study Monitor közvetlen hozzáférést kap a forrásadatokhoz az adatok ellenőrzéséhez. A forrásadatok teljességét és hihetőségét véletlenszerűen ellenőrzik. Emellett a papír alapú, elektronikusan is tárolt forrásadatok esetében a beviteli hibákat is ellenőrizzük. Ez azt jelenti, hogy az adatbeviteleket összehasonlítják a papír változattal, hogy ellenőrizzék az átírási hibákat és kihagyásokat.

Auditok és vizsgálatok A Swedish Herbal Institute Research and Development AB, egy szabályozó hatóság vagy egy etikai felülvizsgálati testület (ERB) felhatalmazott képviselői ellátogathatnak a vizsgálati helyszínekre auditok vagy vizsgálatok elvégzésére, beleértve a forrásadatok ellenőrzését. Az ilyen audit vagy ellenőrzés célja az összes vizsgálattal kapcsolatos tevékenység és dokumentum szisztematikus és független vizsgálata annak megállapítása érdekében, hogy azokat a protokollnak, a GCP-irányelveknek és az alkalmazandó szabályozási követelményeknek megfelelően hajtották-e végre. Ezek a tevékenységek magukban foglalják a vizsgálati eljárást, az adatrögzítést, a kezelést, az elemzést és a jelentéstételt. Az ellenőrzés vagy ellenőrzés befejezése után a főbb témákat és megállapításokat jelentésben dokumentálják. A vizsgálóvezetőnek (vagy megbízottnak) azonnal fel kell vennie a kapcsolatot a szponzorral, ha egy szabályozó ügynökség megkeresi a központjában végzett vizsgálat miatt.

Változások a protokollban:

A vizsgálati eljárások a Vizsgáló és a Szponzor közös megegyezése nélkül nem változnak. Amennyiben a vizsgálati protokoll módosítása szükséges, a módosítást és/vagy a vizsgálati protokoll új változatát a végrehajtás előtt be kell jelenteni és a Támogatónak jóvá kell hagynia. A helyi előírásokat be kell tartani.

Esetjelentés űrlapok (CRF):

A vizsgálat során gyűjtött összes információt minden egyes alany esetében egymástól függetlenül dokumentálják szabványosított papíralapú esetjelentési űrlapokon (CRF), amelyek személyes alanyazonosító számmal vannak megjelölve. Az adatokat olvashatóan kell rögzíteni a CRF-ekre kék vagy fekete golyóstollal. Korrekciós folyadékot vagy fedőcímkéket nem szabad használni. A szabványosított CRF-eket a CRO hozza létre, és elküldi a szponzornak és minden részt vevő vizsgálati helyszínnek.

Az elkészült pCRF-ek adatai bekerülnek a Nemzeti Családorvosi Központ klinikai vizsgálati adatbázisába, és az adatkezelő irányításával validálják. Az adatbázisnak követnie kell a súlyos nemkívánatos események (SAE) egyeztetését a Swedish Herbal Institute Research and Development AB gyógyszerbiztonsági osztálya által. A pCRF-ekben található minden hiányzó, lehetetlen vagy inkonzisztens felvétel visszaküldésre kerül a vizsgálónak az adatlekérdezési űrlapok segítségével, és minden egyes személyre vonatkozóan dokumentálni kell, mielőtt a fájl tiszta állapotát deklarálnák.

A forrásadatok ellenőrzése a bevitt adatok kinyomtatásának összevetésével történik a forrásadatokkal (azaz laboratóriumi eredményekkel, kérdőívekkel). A későbbi kérdéseket és javításokat a nyomozó tudomásul veszi és ellenőrzi. Az adatbázisban (vagy a pCRF-ben) lévő hiányzó, lehetetlen vagy inkonzisztens bejegyzéseket adatlekérdezési űrlapok segítségével visszautalják a nyomozóhoz, és minden egyes személyre vonatkozóan dokumentálják a tiszta fájl állapotának deklarálása előtt.

Adatfeldolgozás és -elemzés:

Az adatok kezelési szándék szerinti elemzésére a vizsgálat és a laboratóriumi elemzések befejezése után kerül sor. Az adatok kétszer kerülnek bevitelre, majd összehasonlításra és tisztításra kerülnek a helyes bevitel ellenőrzéséhez az Excel és a Prizm programok segítségével.

Az alanyok információinak kezelése:

Az alanyok adatait bizalmasan kezeljük. Az eredeti adatok csak a nyomozó számára hozzáférhetők. Az alanyok adatait a vizsgálat után titkosítják. Álnevesített adatok átadhatók a Szponzornak. Az eredeti adatokat az NFMTC tíz évig biztonságosan tárolja.

Statisztikai módszerek és a minta méretének meghatározása

Statisztikai és analitikai tervek A klinikai adatokat minden vizit alkalmával szabványosított klinikai értékelő űrlapon (CRF) rögzítik, és egy Excel adatbázisban gyűjtik össze, amelyet további elemzésekhez használnak fel a GraphPad statisztikai szoftverrel (San Diego, CA, USA) Prism szoftver (3.03-as verzió Windowshoz).

A tanulmány elsődleges és másodlagos eredményeinek elemzésének megközelítése hasonló lesz. Annak felmérésére, hogy a kezelési csoportok hasonlóak-e a kiinduláskor, az ADAPT-232-t és a placebót kapó alanyok átlagos kimenetelét a Student-féle parametrikus független mérési t-teszt (normál eloszlású változók) vagy Mann-Whitney non-teszt segítségével hasonlítják össze. -paraméteres teszt, a normalitásvizsgálat eredményétől függően.

A vizsgálat során (1., 2., 3. és 4. látogatás) a kezelési csoportokon belüli változások elemzését a következők végzik:

• Egyirányú, ismételt mérési ANOVA (normális eloszlású változók),
• Friedman-teszt több mérés ismételt elvégzésére (nem paraméteres adatok),

A vizsgálati gyógyszerek hatékonyságának értékelése az alapvonalhoz viszonyított átlagos változások (minden egyes beteg kezelés előtti és utáni különbségei) összehasonlításával történik a csoportok között, kétirányú ANOVA-n belüli módszer alkalmazásával, amelyben az interakciós hatás eltérő választ jelez a két csoport, és ezért a kezelés hatását jelezné, valamint többszörös összehasonlító t-próbával (soronként egy páratlan teszt),

Az elsődleges végpontot a tünetek időtartamaként határozták meg. Minden végpontra Kaplan-Meier görbék jönnek létre, és ezekből a görbékből számítottuk ki a mediánokat. A kezelési ágakat Mantel-Cox log-rank és Gehan-Breslow-Wilcoxon tesztekkel hasonlítják össze. A kezelési kockázati arányok log-rank tesztek és 95%-os CI-k alapján számított becslései történtek.

A bizonyos tüneteket mutató betegek számának csoportközi összehasonlítását a végpontok esélyhányadosának (OR) Altman szerinti statisztikájával kell értékelni; A végpontok különbségeinek szignifikanciájának A/B tesztje 95%-os megbízhatósággal, és z-statisztika 95%-os statisztikai szignifikancia megbízhatósággal.

A nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát a kezelési csoportok között összehasonlítják leíró céllal, és a biztonsági profilok lehetséges különbségeinek azonosítása érdekében a végpontok esélyarányos (OR) statisztikái alapján Altman szerint; A/B teszt a végpontok különbségeinek szignifikanciájára 95%-os megbízhatósággal; és z-statisztikai módszerek kategorikus adatokhoz https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

Az egészségügyi hatóságok által jóváhagyott jegyzőkönyvben 5%-os statisztikai szignifikancia szintet alkalmaztak. A statisztikai elemzést a kezelési szándék alapján végezzük.