Wirksamkeit von Adaptogenen bei Patienten mit langem COVID-19

Begründung. Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien zur Wirksamkeit antiviraler Präparate bei COVID-19-Patienten, jedoch ist wenig über eine wirksame Behandlung von komorbiden Komplikationen oder COVID-Langstreckern während der Rekonvaleszenz bekannt, insbesondere zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, Aufmerksamkeitsstörungen und Depressionen. Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit eines adaptogenen Präparats ADAPT-232 bei der Genesung von COVID-19-Patienten in der Rehabilitationsphase nach der Entlassung aus der Intensivstation zu bewerten.

Die Pathogenese und das Fortschreiten von COVID-19 sind ein mehrstufiger Prozess, der eine korrekte therapeutische Strategie in verschiedenen Schritten der Initiierung der Gesamtabwehrreaktion auf den Krankheitserreger und seiner Auflösung erfordert. Folglich erfordert eine wirksame Prävention oder Behandlung von COVID-19 pharmazeutische Korrekturen vieler Komponenten des angeborenen, adaptiven Immunsystems, der Stoffwechselenzyme der Phasen I-III der Entgiftungs- und Reparatursysteme sowie des Lebenszyklus und der Proliferation des SARS-Cov-2-Virus. Wir schlagen vor, dass dies durch eine pharmazeutische Multitarget-Intervention von pflanzlichen Präparaten erreicht werden kann, die polyvalente und pleiotrope Wirkungen auf die Abwehrsysteme des Wirts haben, wie Adaptogene, die als natürliche stressschützende Verbindungen bekannt sind, oder Pflanzenextrakte, die die Anpassungsfähigkeit, Widerstandsfähigkeit und das Überleben von Organismen erhöhen . In diesem Zusammenhang sind komplexe Mischungen natürlicher Verbindungen (oder Kräuterextrakte), die synergistisch auf mehrere Elemente molekularer Netzwerke abzielen, die an der Entzündungsabwehrreaktion beteiligt sind, vermutlich wirksamer als Monodrugs, die nur auf einen Rezeptor abzielen.

Adaptogene Präparate wurden in kontrollierten klinischen Studien zur Behandlung von Erkältungen und damit verbundenen unkomplizierten Infektionen der oberen Atemwege sowie zur Vorbeugung von Erkältungen getestet. Die Studien bestätigen ihre Sicherheit und Wirksamkeit vermutlich aufgrund der antiviralen, entzündungshemmenden und adaptogenen Aktivität. Weitere Studien sind erforderlich, um ihre Wirksamkeit bei COVID-19 und anderen viralen Atemwegserkrankungen zu bewerten.

Ein weiterer möglicher Vorteil von Adaptogenen bei COVID-19 könnte ihre positive Wirkung während der Genesung von Patienten sein. Diese Anwendungsindikation basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit Chisan/ADAPT-232 (einer fixen Kombination aus drei adaptogenen Pflanzen Eleutherococcus senticosus – Rhodiola rosea und Schisandra chinensis) bei Lungenentzündung. Die in dieser Studie erzielten Ergebnisse zeigen deutlich, dass die adjuvante Behandlung von Lungenentzündungspatienten mit Chisan (ADAPT-232) die für die Genesung erforderliche Dauer der Antibiotikatherapie signifikant verkürzt, die Dauer der akuten Phase der Krankheit verkürzt und die geistige Leistungsfähigkeit der Patienten verbessert während der Rekonvaleszenzzeit mit einer begleitenden Verbesserung der Lebensqualität.

ADAPT 232® ist eine Formulierung, die in verschiedenen Darreichungsformen zur Steigerung der geistigen und körperlichen Leistungsfähigkeit bei Müdigkeit oder in der Rekonvaleszenz eingesetzt wird. Chisan (ADAPT-232) ist seit 1979 als Naturheilmittel auf dem schwedischen Markt.

Zugelassene Indikationen:

Schweden: Pflanzliches Arzneimittel, das als Adaptogen bei verminderter Leistungsfähigkeit wie Müdigkeit und Schwächegefühl verwendet wird.

Dänemark: Pflanzliches Arzneimittel bei Müdigkeit und Rekonvaleszenz Kanada: Pflanzliches Arzneimittel zur Steigerung der geistigen und körperlichen Leistungsfähigkeit bei Müdigkeit oder während der Rekonvaleszenz

Rekrutierung:

Einzelpersonen werden von Ärzten des Nationalen Ausbildungszentrums für Familienmedizin (NFMTC, Tiflis, Georgien) im Rahmen des Besuchs von Patienten in Kliniken rekrutiert.

Vorführung:

Eine umfassende Anamnese wird vom Studienarzt erhoben. Alle Patienten werden einer vollständigen körperlichen Untersuchung und Laboruntersuchung unterzogen. Patienten mit bestätigter COVID-19-Diagnose basierend auf einem positiven SARS-Cov-2-Test, der auf Eignung geprüft wird.

Studieninformationen:

Eine Information über die Studie ist in der schriftlichen Einwilligung des Patienten enthalten und wird jedem Probanden ausgehändigt. Bevor studienbezogene Verfahren eingeleitet werden, werden dem Probanden alle Ziele, Methoden und potenziellen Gefahren vom Prüfarzt in georgischer Sprache mündlich erklärt. Dem Probanden wird ausreichend Gelegenheit gegeben, Fragen zu Studiendetails zu stellen, und es wird ihm Zeit gegeben, die bereitgestellten Informationen zu prüfen. In den Probandeninformationen wird deutlich angegeben, dass es den Probanden völlig freisteht, an der Studie teilzunehmen oder nicht teilzunehmen oder sie jederzeit ohne negative Folgen abzubrechen. Die Probanden werden darauf hingewiesen, dass personenbezogene Daten absolut vertraulich behandelt werden.

Einverständniserklärung:

Alle Probanden müssen ihr schriftliches Einverständnis geben, bevor sie an der Studie teilnehmen. Die Einwilligungserklärung muss datiert und von jedem Probanden persönlich unterschrieben werden. Der leitende Prüfarzt (oder Beauftragte) muss das Original der unterschriebenen Einwilligungserklärung aufbewahren. Dem Probanden muss eine Kopie der Einwilligungserklärung ausgehändigt werden.

Prüfungs- und Verfahrensplan:

Tag 1 (Besuch 1. Screening, Baseline): Eignungsprüfung/Information, Einverständniserklärung, Klinische Untersuchung, Zuordnung zur Intervention, Behandlung, Labortests (COVID-19-PCR-Test, Blutserumzytokin IL-6, D-Dimer, C- reaktives Protein, kognitiver Leistungstest, Tests auf Angst-Depression, Bewertung von langen COVID-Symptomen, körperliche Aktivität.

Tag 7 (Besuch 2): Klinische Untersuchung, Behandlung, Labortests (Blutserum-Zytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktives Protein, kognitiver Leistungstest, Tests auf Angst-Depression, Bewertung von langen COVID-Symptomen, körperliche Aktivität, Nebenwirkungen.

Tag 14 (Besuch 3): Klinische Untersuchung, Behandlung, Labortests (COVID-19-PCR-Test, Blutserum-Zytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktives Protein, kognitiver Leistungstest, Tests auf Angst-Depression, Bewertung von Long COVID-Symptome, körperliche Aktivität, Nebenwirkungen, Verantwortlichkeit für die Einnahme von Arzneimitteln.

Tag 21 (Besuch 4, Nachuntersuchung): Klinische Untersuchung, Labortests (Blutserum-Zytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktives Protein, kognitiver Leistungstest, Tests auf Angst-Depression, Bewertung von Long-COVID-Symptomen, körperliche Aktivität , Nebenwirkungen.

Tage 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21: Patienten-Selbsteinschätzung der langen COVID-Symptome, körperliche Aktivität und Körpertemperatur

Während des Besuchs 1 informiert der Prüfarzt potenzielle Teilnehmer über die Testsubstanz, die Ziele und Art der Studie und bietet die Möglichkeit zur Teilnahme an.

Der Prüfer übergibt den Teilnehmern das Studientagebuch, die Selbsteinschätzungsbögen des Patienten und die Anweisungen und erklärt, wie sie zu verwenden sind. Das Protokoll enthält Fragebögen, die während der Studie ausgefüllt werden sollten.

Die Teilnehmer füllen alle Fragebögen gemäß den Richtlinien und mit Hilfe des Ermittlers aus. Der Ermittler bewertet die Teilnehmer anhand von Angstzuständen und Depressionen unter Verwendung von HAM-A- und HADS-Inventaren. Die Patienten stellen Blutproben für die Laboranalyse und den kompletten d2-Test für Aufmerksamkeit und Gedächtnis zur Verfügung. Nach Abschluss aller Screening- und Baseline-Verfahren und nachdem sichergestellt wurde, dass alle Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllt sind, unterschreiben die Patienten die Einwilligungserklärung. Danach werden sie nach dem Zufallsprinzip einer doppelblinden Behandlung mit entweder ADAPT-232, 60 ml täglich, oder Placebo zugeteilt und erhalten dann eine Packung mit dem Prüfprodukt.

Follow-up-Studienbesuche 2-4: Die Patienten kehren dann für Follow-up-Studienbesuche in den Wochen 2, 3 und 4 zurück. Jeder Patient wird vom Studienarzt untersucht, um das Vorhandensein und die Schwere der Symptome zu beurteilen.

Der Patient stellt Blutproben für Labortests zur Verfügung und der Studienarzt führt die d2-Test-HAM-A- und HADS-Bewertungen durch. Der Prüfarzt erhält ein detailliertes Sicherheitsprofil aller unerwünschten Ereignisse, einschließlich der Daten des Auftretens, der Schwere des Ereignisses und des Zusammenhangs mit der Studienmedikation (d. h. eindeutig, wahrscheinlich, möglich, ohne Zusammenhang). Die Patienten werden vom Studienarzt ausdrücklich angewiesen, diese Wirkstoffe während der Studie nicht zu verwenden. Bei jedem Studienbesuch werden die Vitalzeichen und das Gewicht vom Studienkoordinator (oder einer Forschungskrankenschwester) erfasst. Schließlich wird die Menge der oralen Lösung (Arzneimittel) vom Arzt eingeholt.

Nach Visite 3 (zweiwöchige Arzneimittelverabreichung) wird eine Woche lang keine Behandlung verabreicht.

Bei der letzten Visite 4 stellen die Patienten Blutproben für Labortests bereit und der Studienarzt führt die d2-Test-HAM-A- und HADS-Bewertungen durch und sammelt das Studientagebuch und füllt die nicht verwendete orale Lösung sowie die leeren Flaschen aus sind versammelt. Falls der Proband keine unerwünschten Ereignisse meldet, fragt der Untersucher nach Nebenwirkungen.

Abbruchkriterien:

Die Studie kann von den Teilnehmern jederzeit abgebrochen werden. Konkrete Abbruchgründe sind:

freiwilliger Abbruch durch die Teilnehmer ohne Beeinträchtigung der weiteren Behandlung, Sicherheitsgründe nach Einschätzung des Prüfarztes, schwerwiegende Nichteinhaltung des Protokolls nach Einschätzung des Prüfarztes, falsche Registrierung, d. h. die Teilnehmer erfüllen nicht die erforderlichen Einschluss-/Ausschlusskriterien.

Verfahren zur Einstellung:

Teilnehmer, die nach Erhalt der Behandlung abbrechen, werden entblindet und gebeten, die verbleibende Flüssigkeit an den Prüfarzt abzugeben. Alle Personen werden nach dem/den Grund(en) für ihren Abbruch und dem Vorhandensein von unerwünschten Ereignissen befragt.

Verfahren zum Umgang mit falsch eingeschriebenen Teilnehmern:

Personen, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien für die Studie nicht erfüllen, sollten unter keinen Umständen in die Studie aufgenommen werden – es kann keine Ausnahme von dieser Regel geben. Personen, die die Studienkriterien nicht erfüllen und versehentlich eingeschrieben, falsch randomisiert oder später die Kriterien für die Studie nicht erfüllen, sollten für die Verfahren und Bewertungen zum Studienzentrum zurückkehren.

Behandlungscompliance:

Die Teilnehmer werden gebeten, ihre tägliche Dosis von 60 ml Lösung zum Einnehmen einzunehmen. Die Teilnehmer werden bei ihren Besuchen zu ihrer allgemeinen Einhaltung des Studienprotokolls befragt und die verbleibenden Tabletten werden vom Studienpersonal gezählt. Die Einhaltung wird vom Arzt überwacht. Er überprüft die Patientenakten in einem speziellen Formular, das dem Fallberichtsformular (Anhang 8) beigefügt wird. Der Arzt überprüft bei seinen Besuchen die allgemeine Einhaltung des Studienprotokolls und die verbleibende Flüssigkeit wird am Ende der Studie mit einem Messzylinder gemessen.

Datenmanagementplan (DMP):

Alle Daten werden gemäß dem Datenmanagementplan der Studie behandelt. Der Datenmanagementplan (DMP) wird vom CRO entwickelt. Mitarbeiter der Studie, die in den Datenverarbeitungsprozess involviert sind, werden von ihrem jeweiligen Datenverantwortlichen gemäß DMP geschult.

Kerndatenmanagementaktivitäten werden standardisiert durchgeführt und ordnungsgemäß dokumentiert. DMP beschreibt den kompletten Datenverarbeitungsprozess in der Studie.

Es enthält Informationen zu folgenden Aspekten: Aufbau der Studiendatenbank, Datenfluss, Umgang mit Fallberichtsformularen, Überwachung, Dateneingabe, Datenvalidierungsaktivitäten, Datenbanksperre, Aktivitäten zur Gewährleistung der Datensicherheit und -sicherung, Abfragemanagement, korrekte Dokumentation, Weiteres zutreffendes Unterlagen, Klärung der Verantwortlichkeiten. Auftretende Probleme und Abweichungen vom DMP werden dem CRO gemeldet.

Überwachung:

Die Überwachung dieser Studie erfolgt gemäß den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis (GCP), wie sie im Dokument „Gute Klinische Praxis: Konsolidierte Leitlinie“ der International Conference on Harmonisation (ICH) festgelegt sind. Die Überwachung umfasst, ob alle Studienaktivitäten, einschließlich Dokumentation und Berichterstattung, den geltenden SOPs, dem Studienprotokoll und den gesetzlichen Anforderungen entsprechen. Die Überwachung erfolgt regelmäßig und wird vom Sponsor durchgeführt und umfasst die Überprüfung der Quelldaten. Nach Abschluss eines Monitoring-Besuchs wird ein Bericht verfasst, der eine Beschreibung der Monitoring-Aktivitäten und ihrer Ergebnisse enthält.

Überprüfung der Quelldaten:

Der Studienmonitor erhält direkten Zugriff auf die Quelldaten zur Datenüberprüfung. Quelldaten werden stichprobenartig auf Vollständigkeit und Plausibilität geprüft. Darüber hinaus werden bei papiergebundenen Ausgangsdaten, die auch elektronisch gespeichert werden, die Daten auch auf Eingabefehler überprüft. Das heißt, die Dateneinträge werden mit der Papierversion verglichen, um sie auf Übertragungsfehler und Auslassungen zu überprüfen.

Audits und Inspektionen Bevollmächtigte Vertreter des Swedish Herbal Institute Research and Development AB, einer Aufsichtsbehörde oder eines Ethikausschusses (ERB) können die Studienzentren besuchen, um Audits oder Inspektionen durchzuführen, einschließlich der Überprüfung der Quelldaten. Der Zweck eines solchen Audits oder einer solchen Inspektion besteht darin, alle studienbezogenen Aktivitäten und Dokumente systematisch und unabhängig zu untersuchen, um festzustellen, ob sie in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den GCP-Richtlinien und allen geltenden regulatorischen Anforderungen durchgeführt wurden. Diese Aktivitäten umfassen das Studienverfahren, die Datenaufzeichnung, das Management, die Analyse und die Berichterstattung. Nach Abschluss des Audits bzw. der Inspektion werden Schwerpunkte und Feststellungen in einem Bericht dokumentiert. Der leitende Prüfarzt (oder Beauftragte) sollte sich unverzüglich an den Sponsor wenden, wenn er von einer Aufsichtsbehörde wegen einer Inspektion in seinem Zentrum kontaktiert wird.

Änderungen am Protokoll:

Studienverfahren werden nicht ohne die gegenseitige Zustimmung des Prüfarztes und des Sponsors geändert. Wenn eine Änderung des Studienprotokolls erforderlich ist, muss die Änderung und/oder eine neue Version des Studienprotokolls vor der Umsetzung vom Sponsor mitgeteilt und genehmigt werden. Lokale Anforderungen müssen eingehalten werden.

Fallberichtsformulare (CRF):

Alle während der Studie gesammelten Informationen werden für jeden Probanden unabhängig in standardisierten Case Report Forms (CRFs) in Papierform dokumentiert, die mit einer persönlichen Probandenidentifikationsnummer gekennzeichnet sind. Die Daten sollten leserlich mit einem blauen oder schwarzen Kugelschreiber auf die CRFs eingetragen werden. Korrekturflüssigkeit oder Abdecketiketten dürfen nicht verwendet werden. Standardisierte CRFs werden vom CRO erstellt und an den Sponsor und alle teilnehmenden Studienzentren verteilt.

Daten aus den abgeschlossenen pCRFs werden in die klinische Studiendatenbank des National Family Medicine Center eingegeben und unter der Leitung des Datenmanagers validiert. Die Datenbank sollte für den Abgleich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) von der Arzneimittelsicherheitsabteilung des Swedish Herbal Institute Research and Development AB folgen. Alle fehlenden, unmöglichen oder inkonsistenten Aufzeichnungen in den pCRFs werden mithilfe von Datenabfrageformularen an den Ermittler zurückverwiesen und für jede Person dokumentiert, bevor der Status einer sauberen Datei erklärt wird.

Die Überprüfung der Quelldaten erfolgt durch Vergleich der Ausdrucke der eingegebenen Daten mit den Quelldaten (z. B. Laborergebnisse, Fragebögen). Spätere Fragen und Korrekturen werden vom Ermittler notiert und überprüft. Alle fehlenden, unmöglichen oder inkonsistenten Einträge in der Datenbank (oder pCRF) werden unter Verwendung von Datenabfrageformularen an den Ermittler zurückverwiesen und für jede Person dokumentiert, bevor der Status einer sauberen Datei erklärt wird.

Datenverarbeitung und Analysen:

Intention-to-Treat-Analysen der Daten finden nach Beendigung der Studie und Laboranalysen statt. Die Daten werden zweimal eingegeben und anschließend mit den Programmen Excel und Prizm zur Überprüfung der korrekten Eingabe verglichen und bereinigt.

Umgang mit Probandendaten:

Die Daten der Probanden werden vertraulich behandelt. Die Originaldaten sind nur für den Ermittler zugänglich. Die Daten der Probanden werden nach der Studie verschlüsselt. Pseudonymisierte Daten können an den Sponsor übermittelt werden. Originaldaten werden zehn Jahre lang sicher bei NFMTC gespeichert.

Statistische Methoden und Bestimmung des Stichprobenumfangs

Statistische und analytische Pläne Die klinischen Daten bei jedem Besuch werden unter Verwendung eines standardisierten klinischen Bewertungsformulars (Fallberichtsformular - CRF) aufgezeichnet und in einer Excel-Datenbank gesammelt, die für weitere Analysen mit der statistischen Software GraphPad (San Diego, CA, USA) Prism-Software (Version 3.03 für Windows).

Der Ansatz für die Analyse der primären und sekundären Ergebnisse dieser Studie ist ähnlich. Um zu beurteilen, ob die Behandlungsgruppen zu Studienbeginn ähnlich sind, werden die mittleren Ergebnisse zu Studienbeginn für Probanden, die ADAPT-232 erhalten, mit Placebo durch den parametrischen unabhängigen T-Test nach Student (Variablen mit Normalverteilung) oder Mann-Whitney Non verglichen -parametrischer Test, abhängig von den Ergebnissen des Normalitätstests.

Die Analyse der Veränderungen innerhalb der Behandlungsgruppen während der Studie (Besuche 1, 2, 3 und 4) wird durchgeführt von:

• Einweg-ANOVA mit wiederholten Messungen (Variablen mit Normalverteilung),
• Friedman-Test für mehrere wiederholte Messungen (nichtparametrische Daten),

Die Bewertung der Wirksamkeit der Studienmedikation erfolgt durch Vergleich der mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (Unterschiede vor und nach der Behandlung jedes einzelnen Patienten) zwischen den Gruppen unter Verwendung einer zweifachen zwischen-innerhalb ANOVA, bei der ein Interaktionseffekt eine unterschiedliche Reaktion im Laufe der Zeit dazwischen anzeigt die beiden Gruppen und würde daher einen Behandlungseffekt signalisieren, sowie durch multiplen Vergleich t-Test (ein ungepaarter Test pro Reihe),

Der primäre Endpunkt wurde als Dauer der Symptome definiert. Für alle Endpunkte werden Kaplan-Meier-Kurven generiert und aus diesen Kurven wurden Mediane berechnet. Die Behandlungsarme werden mit Mantel-Cox-Log-Rank- und Gehan-Breslow-Wilcoxon-Tests verglichen. Die Schätzungen der Behandlungs-Hazard-Ratios wurden basierend auf Log-Rank-Tests und 95 %-KIs berechnet.

Der Intergruppenvergleich der Anzahl der Patienten mit bestimmten Symptomen wird anhand der Odds Ratio (OR)-Statistik der Endpunkte nach Altman bewertet; A/B-Test der Signifikanz der Unterschiede der Endpunkte bei 95 % Konfidenz und z-Statistik bei 95 % Konfidenz der statistischen Signifikanz.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wird zwischen den Behandlungsgruppen zu beschreibenden Zwecken und zur Identifizierung möglicher Unterschiede in den Sicherheitsprofilen unter Verwendung der Odds Ratio (OR)-Statistik der Endpunkte nach Altman verglichen; A/B-Test der Signifikanz von Endpunktunterschieden bei 95 % Konfidenz; und z-statistische Methoden für kategoriale Daten https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

In dem von den Gesundheitsbehörden genehmigten Protokoll wurde ein statistisches Signifikanzniveau von 5 % verwendet. Die statistische Analyse wird auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt.