장기 COVID-19 환자에서 Adaptogens의 효능

이론적 해석. 현재 COVID-19 환자의 항바이러스제 효능에 대한 수많은 임상 시험이 진행 중이지만, 회복기 동안 특히 피로, 두통, 주의력 결핍 및 우울증에 대한 합병증 또는 COVID 장거리 운송인의 효과적인 치료에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이 연구의 목적은 중환자실에서 퇴원한 후 재활 기간 동안 COVID-19 환자의 회복에 대한 적응성 제제 ADAPT-232의 효능을 평가하는 것입니다.

COVID-19의 병인 및 진행은 다단계 과정으로, 병원체에 대한 전반적인 방어 반응의 개시 및 해결의 다양한 단계에 대한 올바른 치료 전략이 필요합니다. 결과적으로 COVID-19의 효과적인 예방 또는 치료에는 SARS-Cov-2 바이러스의 수명 주기 및 증식뿐만 아니라 해독 및 복구 시스템의 I-III 단계 대사 효소, 선천적 적응 면역 체계의 많은 구성 요소에 대한 약제학적 수정이 필요합니다. 우리는 자연적인 스트레스 보호 화합물로 알려진 강장제 또는 유기체의 적응성, 탄력성 및 생존을 증가시키는 식물 추출물과 같이 숙주 방어 시스템에 다가 및 다발성 작용을 하는 약초 제제의 다중 표적 약제학적 개입에 의해 달성될 수 있다고 제안합니다. . 이러한 맥락에서 염증 방어 반응과 관련된 분자 네트워크의 여러 요소를 상승적으로 표적으로 하는 천연 화합물(또는 허브 추출물)의 복잡한 혼합물은 아마도 하나의 수용체만 표적으로 하는 단일 약물보다 더 효과적일 것입니다.

적응성 제제는 일반 감기 및 관련 단순 상기도 감염의 치료 및 일반 감기 예방을 위한 통제된 임상 시험에서 테스트되었습니다. 이 연구는 아마도 항바이러스, 항염증 및 강장 활성으로 인한 안전성과 효능을 확인합니다. COVID-19 및 기타 바이러스성 호흡기 질환에 대한 효능을 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

COVID-19에서 아답토젠의 또 다른 가능한 이점은 특허 회복기 동안의 유익한 효과일 수 있습니다. 이 사용 적응증은 폐렴에서 Chisan/ADAPT-232(3개의 적응성 식물 Eleutherococcus senticosus - Rhodiola rosea 및 Schisandra chinensis의 고정 조합)에 대한 무작위, 위약 대조 이중 맹검 연구 결과를 기반으로 합니다. 그 연구에서 얻은 결과는 치산(ADAPT-232)을 앓고 있는 폐렴 환자의 보조 치료가 회복에 필요한 항생제 치료 기간을 크게 줄여 질병의 급성기 기간을 단축하고 환자의 정신 기능을 향상시킨다는 것을 분명히 나타냅니다. 회복기 동안 삶의 질이 향상됩니다.

ADAPT 232®는 피곤하거나 회복기 동안 정신 및 신체 능력을 향상시키기 위해 다양한 제형으로 사용되는 제제입니다. 치산(ADAPT-232)은 1979년부터 천연 치료제로 스웨덴 시장에 출시되었습니다.

승인된 적응증:

스웨덴: 피로감, 허약감 등의 성능 저하 시 강장제로 사용되는 한약제제.

덴마크 : 피로회복 및 재회복용 한약재 캐나다 : 피로회복기 또는 회복기 심신능력 향상을 위한 한약재

신병 모집:

환자가 진료소에 출석하는 과정에서 National Family Medicine Training Center (NFMTC, Tbilisi, Georgia)의 의사가 개인을 모집합니다.

상영:

포괄적인 병력은 연구 의사에 의해 확인될 것입니다. 모든 환자는 완전한 신체 검사 및 실험실 평가를 받게 됩니다. 양성 SARS-Cov-2 테스트를 기반으로 COVID-19 진단이 확인된 환자는 적격성 평가를 받게 됩니다.

연구 정보:

연구에 대한 정보는 환자의 서면 동의서에 포함되어 있으며 각 피험자에게 전달됩니다. 모든 연구 관련 절차가 시작되기 전에 모든 목표, 방법 및 잠재적 위험은 조사자가 그루지야어로 피험자에게 구두로 설명합니다. 피험자는 연구 세부 사항에 대해 질문할 수 있는 충분한 기회가 주어지고 제공된 정보를 고려할 수 있는 시간이 허용됩니다. 피험자 정보는 피험자가 연구에 완전히 자유롭게 참여하거나 참여하지 않거나 부정적인 결과 없이 원할 때마다 참여를 철회할 수 있음을 명확하게 명시합니다. 피험자는 개인 데이터가 절대적인 기밀로 취급된다는 사실을 알립니다.

동의:

모든 피험자는 연구에 참여하기 전에 서면 동의를 받아야 합니다. 정보에 입각한 동의서에는 날짜가 기재되고 각 피험자가 직접 서명해야 합니다. 주임 조사자(또는 피지명자)는 서명된 사전 동의서 원본을 보관해야 합니다. 피험자에게 사전 동의서 사본을 제공해야 합니다.

시험 및 절차 일정:

1일차(방문 1. 스크리닝, 베이스라인): 적격성 확인/정보, 사전 동의, 임상 검사, 개입 할당, 치료, 실험실 테스트(COVID-19 PCR 테스트, 혈청 사이토킨 IL-6, D-Dimer, C- 반응성 단백질, 인지 성능 테스트, 불안-우울 테스트, 장기 COVID 증상 평가, 신체 활동.

7일차(방문 2): 임상 검사, 치료, 실험실 테스트(혈청 사이토킨 IL-6, D-다이머, C-반응성 단백질, 인지 성능 테스트, 불안-우울 테스트, 장기 COVID 증상 평가, 신체 활동, 부작용.

14일(방문 3): 임상 검사, 치료, 실험실 테스트(COVID-19 PCR 테스트, 혈청 사이토킨 IL-6, D-Dimer, C-반응성 단백질, 인지 성능 테스트, 불안-우울 테스트, 장기 COVID 증상, 신체 활동, 부작용, 약물 섭취 책임.

21일차(방문 4, 후속 조치): 임상 검사, 실험실 테스트(혈청 사이토킨 IL-6, D-Dimer, C-반응성 단백질, 인지 성능 테스트, 불안-우울 테스트, 장기 COVID 증상 평가, 신체 활동 , 부작용.

1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21일: 긴 COVID 증상, 신체 활동 및 체온에 대한 환자 자가 평가

방문 1 동안 조사자는 예상 참가자에게 테스트 화합물, 연구의 목적 및 특성에 대해 알리고 참여 기회를 제공합니다.

조사관은 연구 일지 - 환자의 자가 평가 양식 및 지침을 참가자에게 전달하고 사용 방법을 설명합니다. 로그에는 연구 중에 작성해야 하는 질문이 포함되어 있습니다.

참가자는 조사자의 도움을 받아 가이드라인에 따라 모든 설문지를 작성합니다. 조사관은 HAM-A 및 HADS 인벤토리를 사용하여 불안과 우울증에 대한 참가자의 점수를 매깁니다. 환자는 실험실 분석을 위한 혈액 샘플과 주의력 및 기억력을 위한 완전한 d2 테스트를 제공합니다. 모든 선별 및 기본 절차를 완료한 후 모든 연구 항목 포함 및 제외 기준이 충족되었음을 확인한 후 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 그 후 그들은 ADAPT-232, 매일 60ml 또는 위약을 사용하는 이중 맹검 치료에 무작위로 배정되고 조사 제품과 함께 패키지를 받게 됩니다.

후속 연구 방문 2-4: 환자는 2주, 3주 및 4주차에 후속 연구 방문을 위해 돌아올 것입니다. 각 환자는 증상의 존재 및 중증도를 평가하기 위해 연구 의사가 평가할 것입니다.

환자는 실험실 테스트를 위해 혈액 샘플을 제공하고 연구 의사는 d2 테스트 HAM-A 및 HADS 등급을 수행합니다. 연구 의사는 발생 날짜, 사건의 중증도 및 연구 약물과의 관계(즉, 확정적, 개연성, 가능, 관련 없음)를 포함하여 모든 부작용의 상세한 안전성 프로필을 얻을 것입니다. 연구 의사는 시험 기간 동안 이러한 제제를 사용하지 않도록 환자에게 구체적으로 지시할 것입니다. 각 연구 방문 시 연구 코디네이터(또는 연구 간호사)가 활력 징후와 체중을 얻습니다. 마지막으로 의사가 경구 용액(약물)의 양을 기록합니다.

방문 3(2주 약물 투여) 후, 1주 동안 치료를 하지 않는다.

마지막 방문 4에서 환자는 실험실 테스트를 위해 혈액 샘플을 제공하고 연구 의사는 d2 테스트 HAM-A 및 HADS 등급을 수행하고 연구 일지를 수집하고 사용하지 않은 경구 용액과 빈 병을 채웁니다. 모여있다. 피험자가 원하지 않는 사건을 보고하지 않는 경우 조사자는 부작용에 대해 질문합니다.

중단 기준:

참가자는 언제든지 연구를 중단할 수 있습니다. 구체적인 중단 사유는 다음과 같습니다.

추가 치료에 대한 편견 없이 참가자에 의한 자발적 중단, 조사자가 판단한 안전상의 이유, 조사자가 판단한 프로토콜에 대한 심각한 비준수, 부정확한 등록, 즉 참가자가 필요한 포함/제외 기준을 충족하지 않음.

중단 절차:

치료를 받은 후 중단하는 참가자는 맹검 해제되고 남은 액체를 조사자에게 전달하도록 요청받을 것입니다. 모든 개인은 중단 이유와 이상 반응의 존재에 대해 질문을 받게 됩니다.

잘못 등록된 참가자를 처리하는 절차:

연구에 대한 포함/제외 기준을 충족하지 않는 개인은 어떤 경우에도 연구에 등록해서는 안 됩니다. 이 규칙에는 예외가 없습니다. 연구 기준을 충족하지 못하고 실수로 등록되거나 잘못 무작위 배정되거나 이후에 연구 기준을 충족하지 못하는 개인은 절차 및 평가를 위해 연구 기관으로 돌아와야 합니다.

치료 준수:

참가자는 매일 60ml 경구 용액을 복용하도록 요청받습니다. 참가자는 방문 시 연구 프로토콜에 대한 전반적인 준수 여부에 대해 질문을 받고 나머지 정제는 연구 담당자가 계산합니다. 준수 여부는 의사가 모니터링합니다. 그는 Case Report Form(Appendix 8)에 첨부될 특별한 양식으로 환자의 기록을 확인할 것입니다. 의사는 방문 시 연구 프로토콜의 전반적인 준수 여부를 확인하고 연구 종료 시 측정 실린더로 남은 액체를 측정합니다.

데이터 관리 계획(DMP):

모든 데이터는 연구의 데이터 관리 계획에 따라 처리됩니다. 데이터 관리 계획(DMP)은 CRO가 개발합니다. 데이터 처리 프로세스에 관여하는 연구 직원은 DMP에 따라 해당 데이터 관리자로부터 교육을 받습니다.

핵심 데이터 관리 활동은 표준화된 방식으로 수행되며 적절하게 문서화됩니다. DMP는 연구에서 전체 데이터 처리 프로세스를 설명합니다.

여기에는 연구 데이터베이스의 구조, 데이터 흐름, 사례 보고서 양식 처리, 모니터링, 데이터 입력, 데이터 유효성 검사 활동, 데이터베이스 잠금, 데이터 보안 및 백업을 보장하는 활동, 쿼리 관리, 올바른 문서화, 추가 적용 가능한 측면에 대한 정보가 포함되어 있습니다. 문서, 책임 설명. DMP의 새로운 문제 및 편차는 CRO에게 보고됩니다.

모니터링:

이 연구의 모니터링은 ICH(International Conference on Harmonization) 문서 "Good Clinical Practice: Consolidated Guideline"에 제시된 GCP(Good Clinical Practice) 원칙에 따라 수행됩니다. 모니터링에는 문서화 및 보고를 포함한 모든 연구 활동이 해당 SOP, 연구 프로토콜 및 법적 요구 사항을 준수하는지 여부가 포함됩니다. 모니터링은 정기적으로 이루어지며 스폰서가 수행하며 소스 데이터 검증을 포함합니다. 모니터링 방문이 완료되면 모니터링 활동 및 그 결과에 대한 설명이 포함된 보고서가 작성됩니다.

소스 데이터 검증:

Study Monitor는 데이터 검증을 위해 원본 데이터에 직접 액세스할 수 있습니다. 원본 데이터는 완전성과 타당성을 위해 무작위로 검사됩니다. 또한 전자적으로 저장된 종이 기반의 원본 데이터의 경우 입력 오류도 확인합니다. 즉, 입력된 데이터를 종이 버전과 비교하여 표기 오류 및 누락을 확인합니다.

감사 및 검사 Swedish Herbal Institute Research and Development AB, 규제 당국 또는 윤리 심사 위원회(ERB)의 공인 대표가 연구 기관을 방문하여 소스 데이터 검증을 포함한 감사 또는 검사를 수행할 수 있습니다. 이러한 감사 또는 검사의 목적은 모든 연구 관련 활동 및 문서를 체계적이고 독립적으로 조사하여 계획서, GCP 지침 및 적용 가능한 규제 요건에 따라 수행되었는지 여부를 결정하는 것입니다. 이러한 활동에는 연구 절차, 데이터 기록, 관리, 분석 및 보고가 포함됩니다. 감사 또는 검사 종료 후 주요 주제 및 결과는 보고서에 문서화됩니다. 주임 시험자(또는 피지명자)는 규제 기관이 자신의 센터에서 검사에 대해 연락하는 경우 즉시 후원자에게 연락해야 합니다.

프로토콜 변경 사항:

연구 절차는 조사자와 후원자의 상호 동의 없이 변경되지 않습니다. 연구 계획서의 수정이 필요한 경우, 연구 계획서의 수정 및/또는 새 버전을 시행 전에 의뢰인에게 통지하고 승인해야 합니다. 현지 요구 사항을 따라야 합니다.

사례 보고서 양식(CRF):

연구 중에 수집된 모든 정보는 개인 피험자 식별 번호가 표시된 표준화된 종이 사례 보고서 양식(CRF)에 각 피험자에 대해 독립적으로 문서화됩니다. 데이터는 파란색 또는 검은색 볼펜으로 CRF에 읽기 쉽게 기록해야 합니다. 수정액 또는 커버링 라벨을 사용해서는 안 됩니다. 표준화된 CRF는 CRO가 작성하여 스폰서 및 각 참여 연구 기관에 배포합니다.

완료된 pCRF의 데이터는 국립 가정의학 센터 임상 연구 데이터베이스에 입력되고 데이터 관리자의 지시에 따라 검증됩니다. 데이터베이스는 Swedish Herbal Institute 연구 개발 AB 약물 안전 부서의 심각한 부작용(SAE) 조정을 위해 따라야 합니다. pCRF에서 누락되거나 불가능하거나 일관성이 없는 기록은 데이터 쿼리 양식을 사용하여 조사자에게 다시 참조되고 깨끗한 파일 상태가 선언되기 전에 각 개인에 대해 문서화됩니다.

원본 데이터 확인은 입력된 데이터의 출력물을 원본 데이터(즉, 실험실 결과, 설문지)와 대조하여 확인합니다. 이후의 질문과 수정 사항은 조사관이 기록하고 확인합니다. 데이터베이스(또는 pCRF)의 누락되거나 불가능하거나 일치하지 않는 항목은 데이터 쿼리 양식을 사용하여 조사자에게 다시 참조되며 깨끗한 파일 상태가 선언되기 전에 각 개인에 대해 문서화됩니다.

데이터 처리 및 분석:

데이터의 Intention-to-Treat 분석은 연구 및 실험실 분석 종료 후에 수행됩니다. 데이터는 2회 입력 후 Excel 및 Prizm 프로그램을 사용하여 올바른 입력인지 확인하기 위해 비교 및 ​​정리됩니다.

대상자의 정보 취급:

피험자의 데이터는 기밀로 처리됩니다. 원본 데이터는 Investigator만 액세스할 수 있습니다. 피험자의 데이터는 연구가 끝난 후 암호화됩니다. 가명 처리된 데이터는 스폰서에게 전송될 수 있습니다. 원본 데이터는 10년 동안 NFMTC에 안전하게 저장됩니다.

통계적 방법 및 샘플 크기 결정

통계 및 분석 계획 각 방문의 임상 데이터는 표준화된 임상 평가 양식(사례 보고서 양식 - CRF)을 사용하여 기록되고 Excel 데이터베이스에 수집되며 통계 소프트웨어 GraphPad(San Diego, CA, 미국) Prism 소프트웨어(Windows용 버전 3.03).

이 연구의 1차 및 2차 결과 분석을 위한 접근 방식은 비슷할 것입니다. 치료 그룹이 기준선에서 유사한지 여부를 평가하기 위해 평균 결과는 ADAPT-232 대 위약을 받은 피험자의 기준선에서 학생의 파라메트릭 독립 측정 t-테스트(정규 분포를 갖는 변수) 또는 Mann-Whitney non -모수 검정, 정규성 검정 결과에 따라 다름.

연구(방문 1, 2, 3 및 4) 동안 치료 그룹 내의 변화 분석은 다음에 의해 수행될 것입니다:

• 단방향, 반복 측정 ANOVA(정규 분포를 갖는 변수),
• 반복되는 여러 측정에 대한 Friedman 테스트(비모수 데이터),

연구 약물의 효능 평가는 상호작용 효과가 시간 경과에 따라 서로 다른 반응을 나타내는 양방향 ANOVA를 사용하여 그룹 간 기준선으로부터의 평균 변화(모든 단일 환자의 치료 전후 차이)를 비교함으로써 달성될 것입니다. 따라서 다중 비교 t-테스트(행당 하나의 짝이 없는 테스트)뿐만 아니라 치료 효과를 알릴 수 있습니다.

일차 종료점은 증상의 지속 기간으로 정의되었습니다. Kaplan-Meier 곡선은 모든 끝점에 대해 생성되며 중앙값은 해당 곡선에서 계산됩니다. 치료 아암은 Mantel-Cox log-rank 및 Gehan-Breslow-Wilcoxon 테스트로 비교됩니다. 로그 순위 테스트 및 95% CI를 기반으로 치료 위험 비율의 추정치를 계산했습니다.

Altman에 따른 종료점의 오즈비(OR) 통계를 사용하여 특정 증상이 있는 환자 수의 그룹 간 비교를 평가합니다. 95% 신뢰도에서 종점 차이의 유의성에 대한 A/B 테스트 및 통계적 유의성의 95% 신뢰도에서 z-통계.

부작용의 발생률은 설명 목적으로 그리고 Altman에 따른 종점의 승산비(OR) 통계를 사용하여 안전성 프로파일의 가능한 차이를 식별하기 위해 치료 그룹 간에 비교됩니다. 95% 신뢰도에서 종점 차이의 유의성에 대한 A/B 테스트; 및 범주형 데이터에 대한 z-통계 방법 https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

5%의 통계적 유의 수준은 보건 당국이 승인한 프로토콜에서 사용되었습니다. 통계 분석은 치료 의도(intent-to-treat) 기반으로 수행됩니다.