Efficacité des adaptogènes chez les patients atteints de longue durée de COVID-19

Raisonnement. Actuellement, de nombreux essais cliniques sur l'efficacité des préparations antivirales chez les patients COVID-19 sont en cours, mais on sait peu de choses sur le traitement efficace des complications comorbides ou des longs courriers COVID pendant la convalescence, en particulier sur la fatigue, les maux de tête, le déficit d'attention et la dépression. Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'une préparation adaptogène ADAPT-232 sur la récupération des patients COVID-19 en période de rééducation après la sortie des unités de soins intensifs.

La pathogenèse et la progression du COVID-19 sont un processus en plusieurs étapes, qui nécessite une stratégie thérapeutique correcte sur différentes étapes d'initiation de la réponse de défense globale à l'agent pathogène et de sa résolution. Par conséquent, une prévention ou un traitement efficace du COVID-19 nécessite des corrections pharmaceutiques de nombreux composants du système immunitaire adaptatif inné, des enzymes métabolisant les phases I-III des systèmes de détoxification et de réparation ainsi que sur le cycle de vie et la prolifération du virus SARS-Cov-2. Nous suggérons que cela peut être réalisé par une intervention pharmaceutique multicible de préparations à base de plantes qui ont des actions polyvalentes et pléiotropes sur les systèmes de défense de l'hôte, comme les adaptogènes, qui sont connus comme des composés naturels de protection contre le stress ou des extraits de plantes qui augmentent l'adaptabilité, la résilience et la survie des organismes. . Dans ce contexte, les mélanges complexes de composés naturels (ou d'extraits de plantes) ciblant en synergie plusieurs éléments des réseaux moléculaires impliqués dans la réponse de défense inflammatoire sont vraisemblablement plus efficaces que les monomédicaments, ciblant un seul récepteur.

Des préparations adaptogènes ont été testées dans des essais cliniques contrôlés pour le traitement du rhume et des infections respiratoires supérieures non compliquées associées ainsi que pour la prévention du rhume. Les études confirment leur innocuité et leur efficacité, probablement en raison de leur activité antivirale, anti-inflammatoire et adaptogène. D'autres études sont nécessaires pour évaluer leur efficacité dans le COVID-19 et d'autres maladies respiratoires virales.

Un autre avantage possible des adaptogènes dans le COVID-19 pourrait être leur effet bénéfique pendant la convalescence des brevets. Cette indication d'utilisation est basée sur les résultats d'une étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle de Chisan/ADAPT-232 (une combinaison fixe de trois plantes adaptogènes Eleutherococcus senticosus - Rhodiola rosea et Schisandra chinensis) dans la pneumonie. Les résultats obtenus dans cette étude indiquent clairement que le traitement adjuvant des patients atteints de pneumonie avec Chisan (ADAPT-232) diminue de manière significative la période d'antibiothérapie nécessaire à la récupération, en diminuant la durée de la phase aiguë de la maladie et améliore les performances mentales des patients. pendant la période de convalescence avec une amélioration concomitante de la qualité de vie.

ADAPT 232® est une formulation utilisée sous différentes formes galéniques pour le renforcement des capacités mentales et physiques en cas de fatigue ou lors de convalescence. Chisan (ADAPT-232) est sur le marché suédois en tant que remède naturel depuis 1979.

Indications approuvées :

Suède : Médicament à base de plantes utilisé comme adaptogène en cas de diminution des performances telles que fatigue et sensation de faiblesse.

Danemark : Médicament à base de plantes pour la fatigue et la convalescence Canada : Médicament à base de plantes pour l'amélioration des capacités mentales et physiques en cas de fatigue ou pendant la convalescence

Recrutement:

Les personnes seront recrutées par les médecins du Centre national de formation en médecine familiale (NFMTC, Tbilissi, Géorgie), au cours de la fréquentation des cliniques.

Dépistage:

Un historique médical complet sera établi par le médecin de l'étude. Tous les patients subiront un examen physique complet et une évaluation en laboratoire. Patients dont le diagnostic de COVID-19 a été confirmé sur la base d'un test SARS-Cov-2 positif dont l'éligibilité sera évaluée.

Informations sur l'étude :

Une information sur l'étude est incluse dans le consentement écrit du patient et sera remise à chaque sujet. Avant que toute procédure liée à l'étude ne soit initiée, tous les objectifs, méthodes et dangers potentiels seront expliqués verbalement au sujet par l'investigateur en langue géorgienne. Le sujet aura suffisamment d'occasions de poser des questions sur les détails de l'étude et aura le temps d'examiner les informations fournies. Les informations sur le sujet indiqueront clairement que les sujets sont entièrement libres d'entrer ou de ne pas entrer dans l'étude, ou de s'en retirer quand ils le souhaitent sans conséquences négatives. Les sujets seront informés que les données personnelles seront traitées avec une confidentialité absolue.

Consentement éclairé :

Tous les sujets doivent donner leur consentement écrit avant de participer à l'étude. Le formulaire de consentement éclairé doit être daté et signé personnellement par chaque sujet. Le chercheur principal (ou la personne désignée) doit conserver le formulaire de consentement éclairé original signé. Une copie du formulaire de consentement éclairé doit être remise au sujet.

Calendrier des examens et procédures :

Jour 1 (Visite 1. Dépistage, Baseline) : Vérification d'éligibilité/Information, Consentement éclairé, Examen clinique, Attribution à l'intervention, Traitement, Tests de laboratoire (test PCR COVID-19, cytokine sérique IL-6, D-Dimère, C- protéine réactive, test de performance cognitive, tests d'anxiété-dépression, évaluation des symptômes Long COVID, activité physique.

Jour 7 (Visite 2) : Examen clinique, traitement, tests de laboratoire (cytokine sérique sanguine IL-6, D-dimère, protéine C-réactive, test de performance cognitive, tests d'anxiété-dépression, évaluation des symptômes longs de la COVID, activité physique, Événements indésirables.

Jour 14 (Visite 3) : Examen clinique, traitement, tests de laboratoire (test PCR COVID-19, cytokine sérique IL-6, D-dimère, protéine C-réactive, test de performance cognitive, tests d'anxiété-dépression, évaluation de Long Symptômes COVID, activité physique, événements indésirables, responsabilité en matière de consommation de médicaments.

Jour 21 (Visite 4, Suivi) : examen clinique, tests de laboratoire (cytokine sérique sanguine IL-6, D-dimère, protéine C-réactive, test de performance cognitive, tests d'anxiété-dépression, évaluation des symptômes longs de la COVID, activité physique , Evénements indésirables.

Jours 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21 : Auto-évaluation par le patient des symptômes Long COVID, de l'activité physique et de la température corporelle

Au cours de la visite 1, l'investigateur informe les participants potentiels du composé à tester, des objectifs et de la nature de l'étude, et offre la possibilité de participer.

L'investigateur remet le journal de l'étude - les formulaires d'auto-évaluation du patient et les instructions aux participants et explique comment l'utiliser. Le journal contient des questionnaires, qui doivent être remplis au cours de l'étude.

Les participants remplissent tous les formulaires de questionnaires conformément aux directives et avec l'aide de l'enquêteur. L'enquêteur note les participants sur l'anxiété et la dépression à l'aide des inventaires HAM-A et HADS. Les patients fournissent des échantillons de sang pour analyse en laboratoire et un test d2 complet pour l'attention et la mémoire. Après avoir terminé toutes les procédures de dépistage et de référence, et après s'être assuré que tous les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude sont remplis, les patients signent le formulaire de consentement éclairé. Après cela, ils seront assignés au hasard à un traitement en double aveugle avec soit ADAPT-232, 60 ml par jour, soit un placebo et recevront ensuite un emballage avec le produit expérimental.

Visites d'étude de suivi 2-4 : Les patients reviendront ensuite pour des visites d'étude de suivi aux semaines 2, 3 et 4. Chaque patient sera évalué par le médecin de l'étude pour évaluer la présence et la gravité des symptômes.

Le patient fournira des échantillons de sang pour les tests de laboratoire et le médecin de l'étude effectuera les évaluations HAM-A et HADS du test d2. Le médecin de l'étude obtiendra un profil d'innocuité détaillé de tous les événements indésirables, y compris les dates d'apparition, la gravité de l'événement et la relation avec le médicament à l'étude (c'est-à-dire certain, probable, possible, non lié). Les patients seront spécifiquement informés par le médecin de l'étude de ne pas utiliser ces agents pendant l'essai. À chaque visite d'étude, les signes vitaux et le poids seront obtenus par le coordinateur de l'étude (ou une infirmière de recherche). Enfin, la quantité de solution buvable (médicament) enregistrée sera obtenue par le médecin.

Après la visite 3 (deux semaines d'administration du médicament), aucun traitement n'est administré pendant une semaine.

Lors de la dernière visite 4, les patients fourniront des échantillons de sang pour les tests de laboratoire et le médecin de l'étude effectuera les évaluations HAM-A et HADS du test d2 et collectera le journal de l'étude, et remplira la solution buvable non utilisée ainsi que les flacons vides. sont réunis. Dans le cas où le sujet ne signale pas d'événements indésirables, l'investigateur pose des questions sur les effets secondaires.

Critères d'arrêt :

L'étude peut être interrompue par les participants à tout moment. Les raisons spécifiques de l'arrêt sont les suivantes :

arrêt volontaire par les participants sans préjudice de la poursuite du traitement, raisons de sécurité jugées par l'investigateur, non-respect grave du protocole jugé par l'investigateur, inscription incorrecte, c'est-à-dire que les participants ne répondent pas aux critères d'inclusion/exclusion requis.

Modalités d'arrêt :

Les participants qui arrêtent après avoir reçu le traitement seront démasqués et invités à remettre le liquide restant à l'investigateur. Toutes les personnes seront interrogées sur la ou les raisons de leur arrêt et sur la présence de tout événement indésirable.

Procédures de traitement des participants mal inscrits :

Les personnes ne répondant pas aux critères d'inclusion/exclusion de l'étude ne doivent en aucun cas être inscrites à l'étude - il ne peut y avoir d'exception à cette règle. Les personnes qui ne répondent pas aux critères de l'étude et qui sont inscrites par erreur, mal randomisées ou qui, par la suite, ne répondent pas aux critères de l'étude doivent revenir pour les procédures et les évaluations sur le site de l'étude.

Conformité au traitement :

Les participants sont invités à prendre leur dose quotidienne de 60 ml de solution buvable. Les participants seront interrogés sur leur conformité globale au protocole de l'étude lors de leurs visites et les comprimés restants seront comptés par le personnel de l'étude. La conformité sera surveillée par le médecin. Il vérifiera les dossiers des patients dans un formulaire spécial qui sera joint au formulaire de rapport de cas (annexe 8). Le médecin vérifiera la conformité globale au protocole d'étude lors de leurs visites et le liquide restant sera mesuré par un cylindre de mesure à la fin de l'étude.

Plan de gestion des données (DMP) :

Toutes les données seront traitées conformément au plan de gestion des données de l'étude. Les Data Management Plan (DMP) sont élaborés par le CRO. Le personnel de l'étude impliqué dans le processus de traitement des données est formé par son gestionnaire de données respectif conformément au DMP.

Les activités de gestion des données de base seront exécutées de manière normalisée et documentées correctement. DMP décrit le processus complet de traitement des données dans l'étude.

Il contient des informations sur les aspects suivants : structure de la base de données de l'étude, flux de données, traitement des formulaires de rapport de cas, suivi, saisie des données, activités de validation des données, verrouillage de la base de données, activités assurant la sécurité et la sauvegarde des données, gestion des requêtes, documentation correcte, autres éléments applicables. documents, clarification des responsabilités. Les problèmes émergents et les écarts par rapport au DMP seront signalés au CRO.

Surveillance:

Le suivi de cette étude sera effectué conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques (GCP) tels qu'énoncés dans le document de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) "Good Clinical Practice: Consolidated Guideline". La surveillance comprend la conformité de toutes les activités d'étude, y compris la documentation et les rapports, avec les POS applicables, le protocole d'étude et les exigences légales. La surveillance a lieu régulièrement et sera effectuée par le commanditaire et comprend la vérification des données sources. A l'issue d'une visite de suivi, un rapport contenant une description des activités de suivi et de leurs résultats est rédigé.

Vérification des données sources :

Le moniteur d'étude bénéficie d'un accès direct aux données sources pour la vérification des données. Les données sources sont vérifiées au hasard pour leur exhaustivité et leur plausibilité. De plus, dans le cas de données source sur papier qui sont également stockées électroniquement, les données sont également vérifiées pour les erreurs de saisie. Autrement dit, les entrées de données sont comparées à la version papier pour vérifier les erreurs de transcription et les omissions.

Audits et inspections Des représentants autorisés du Swedish Herbal Institute Research and Development AB, une autorité de réglementation ou un comité d'examen éthique (ERB) peuvent visiter les sites d'étude pour effectuer des audits ou des inspections, y compris la vérification des données sources. Le but d'un tel audit ou d'une telle inspection est d'examiner systématiquement et de manière indépendante toutes les activités et tous les documents liés à l'étude afin de déterminer s'ils ont été réalisés conformément au protocole, aux directives GCP et à toute exigence réglementaire applicable. Ces activités comprennent la procédure d'étude, l'enregistrement des données, la gestion, l'analyse et le rapport. Après la fin de l'audit ou de l'inspection, les principaux sujets et constatations sont documentés dans un rapport. Le chercheur principal (ou la personne désignée) doit contacter immédiatement le commanditaire s'il est contacté par un organisme de réglementation au sujet d'une inspection dans son centre.

Modifications du protocole :

Les procédures d'étude ne seront pas modifiées sans l'accord mutuel de l'investigateur et du commanditaire. S'il est nécessaire de modifier le protocole d'étude, la modification et/ou une nouvelle version du protocole d'étude doivent être notifiées et approuvées par le Promoteur avant mise en œuvre. Les exigences locales doivent être respectées.

Formulaires de rapport de cas (CRF) :

Toutes les informations recueillies au cours de l'étude seront documentées indépendamment pour chaque sujet dans des formulaires papier standardisés de rapport de cas (CRF) qui sont marqués d'un numéro d'identification personnel du sujet. Les données doivent être enregistrées lisiblement sur les CRF au stylo à bille bleu ou noir. Ne pas utiliser de liquide correcteur ou d'étiquettes couvrantes. Les CRF standardisés sont créés par le CRO et distribués au promoteur et à chaque site d'étude participant.

Les données des pCRF remplis seront entrées dans la base de données des études cliniques du Centre national de médecine familiale et validées sous la direction du gestionnaire de données. La base de données devrait suivre pour le rapprochement des événements indésirables graves (EIG) par le département de sécurité des médicaments de l'Institut suédois de recherche et de développement AB. Tout enregistrement manquant, impossible ou incohérent dans les pCRF sera renvoyé à l'enquêteur à l'aide de formulaires de requête de données et documenté pour chaque individu avant que le statut de fichier propre ne soit déclaré.

La vérification des données sources sera effectuée en vérifiant les impressions des données saisies par rapport aux données sources (c'est-à-dire les résultats de laboratoire, les questionnaires). Les questions et corrections ultérieures seront notées et vérifiées par l'enquêteur. Toute entrée manquante, impossible ou incohérente dans la base de données (ou pCRF) sera renvoyée à l'enquêteur à l'aide de formulaires de requête de données et documentée pour chaque individu avant que le statut de fichier propre ne soit déclaré.

Traitement et analyse des données :

Les analyses en intention de traiter des données auront lieu après la fin de l'étude et des analyses en laboratoire. Les données seront saisies deux fois, puis comparées et nettoyées pour vérifier l'exactitude des données à l'aide des programmes Excel et Prizm.

Traitement des informations des sujets :

Les données des sujets sont traitées de manière confidentielle. Les données d'origine ne sont accessibles que pour l'enquêteur. Les données des sujets sont cryptées après l'étude. Des données pseudonymisées peuvent être transférées au Sponsor. Les données originales sont stockées en toute sécurité au NFMTC pendant dix ans.

Méthodes statistiques et détermination de la taille de l'échantillon

Plans statistiques et analytiques Les données cliniques à chaque visite seront enregistrées à l'aide d'un formulaire d'évaluation clinique standardisé (formulaire de rapport de cas - CRF) et collectées dans une base de données Excel, qui sera utilisée pour une analyse plus approfondie à l'aide du logiciel statistique GraphPad (San Diego, CA, USA) Logiciel Prism (version 3.03 pour Windows).

L'approche d'analyse des résultats primaires et secondaires de cette étude sera similaire. Pour évaluer si les groupes de traitement sont similaires au départ, les résultats moyens seront comparés au départ pour les sujets qui reçoivent ADAPT-232 par rapport au placebo par le test t de mesures indépendantes paramétriques de Student (variables avec distribution normale) ou Mann-Whitney non -test paramétrique, en fonction des résultats du test de normalité.

L'analyse des changements au sein des groupes de traitement au cours de l'étude (visites 1, 2, 3 et 4) sera effectuée par :

• ANOVA à mesures répétées unidirectionnelle (variables avec distribution normale),
• Test de Friedman pour plusieurs mesures répétées (données non paramétriques),

L'évaluation de l'efficacité des médicaments à l'étude sera réalisée en comparant les changements moyens par rapport à la ligne de base (différences avant et après le traitement de chaque patient) entre les groupes à l'aide d'une ANOVA bidirectionnelle inter-intra dans laquelle un effet d'interaction indique une réponse différente au fil du temps entre les deux groupes et signalerait donc un effet du traitement, ainsi que par test t de comparaison multiple (un test non apparié par ligne),

Le critère d'évaluation principal a été défini comme la durée des symptômes. Des courbes de Kaplan-Meier seront générées pour tous les points finaux, et les médianes ont été calculées à partir de ces courbes. Les bras de traitement seront comparés par les tests du log-rank de Mantel-Cox et de Gehan-Breslow-Wilcoxon. Les estimations des rapports de risque du traitement basées sur les tests du log-rank et les IC à 95 % ont été calculées.

La comparaison intergroupe du nombre de patients présentant des symptômes particuliers sera évaluée à l'aide des statistiques du rapport de cotes (OR) des critères d'évaluation selon Altman ; Test A/B de signification des différences des critères d'évaluation à 95 % de confiance et statistique z à 95 % de confiance de la signification statistique.

L'incidence des événements indésirables sera comparée entre les groupes de traitement à des fins descriptives et pour identifier les différences possibles dans les profils d'innocuité à l'aide des statistiques du rapport de cotes (OR) des critères d'évaluation selon Altman ; Test A/B de signification des différences des critères d'évaluation à 95 % de confiance ; et méthodes de statistique z pour les données catégorielles https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

Un niveau de signification statistique de 5 % a été utilisé dans le protocole approuvé par les autorités sanitaires. L'analyse statistique sera effectuée en intention de traiter.