Effektiviteten af ​​adaptogener hos patienter med langvarig COVID-19

Begrundelse. I øjeblikket er adskillige kliniske forsøg med antivirale præparater i gang i COVID-19-patienter, men der er lidt kendt om effektiv behandling af komorbide komplikationer eller COVID-langtransportere under rekonvalescens, især om træthed, hovedpine, opmærksomhedsunderskud og depression. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten af ​​et adaptogent præparat ADAPT-232 på genopretning af COVID-19-patienter i rehabiliteringsperiode efter udskrivning fra intensivafdelinger.

Patogenese og progression af COVID-19 er en flertrinsproces, som kræver korrekt terapeutisk strategi på forskellige trin af initiering af overordnet forsvarsrespons på patogen og dets opløsning. Effektiv forebyggelse eller behandling af COVID-19 kræver derfor farmaceutiske korrektioner af mange komponenter medfødt, adaptivt immunsystem, fase I-III metaboliserende enzymer i afgiftnings- og reparationssystemer samt af SARS-Cov-2 virus' livscyklus og spredning. Vi foreslår, at det kan opnås ved multitarget farmaceutisk intervention af urtepræparater, der har polyvalente og pleiotropiske virkninger på værtsforsvarssystemer, såsom adaptogener, der er kendt som naturlige stressbeskyttende forbindelser eller planteekstrakter, der øger organismers tilpasningsevne, modstandsdygtighed og overlevelse. . I denne sammenhæng er komplekse blandinger af naturlige forbindelser (eller urteekstrakter), der synergistisk retter sig mod flere elementer af molekylære netværk involveret i inflammatorisk forsvarsrespons, formentlig mere effektive end monolægemidlerne, idet de kun retter sig mod én receptor.

Adaptogene præparater blev testet i kontrollerede kliniske forsøg til behandling af almindelig forkølelse og associerede ukomplicerede øvre luftvejsinfektioner samt til forebyggelse af almindelig forkølelse. Undersøgelserne bekræfter deres sikkerhed og effektivitet, formodentlig på grund af antiviral, anti-inflammatorisk og adaptogen aktivitet. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at evaluere deres effektivitet i COVID-19 og andre virale luftvejssygdomme.

Endnu en mulig fordel ved adaptogener i COVID-19 kan være deres gavnlige effekt under rekonvalescens af patenter. Denne indikation for brug er baseret på resultaterne af en randomiseret, placebokontrolleret dobbeltblind undersøgelse af Chisan/ADAPT-232 (en fast kombination af tre adaptogene planter Eleutherococcus senticosus - Rhodiola rosea og Schisandra chinensis) i lungebetændelse. Resultaterne opnået i denne undersøgelse indikerer klart, at adjuverende behandling af lungebetændelsespatienter med Chisan (ADAPT-232) signifikant reducerer den periode med antibiotikabehandling, der kræves for at komme sig, reducerer varigheden af ​​den akutte fase af sygdommen og forbedrer patienternes mentale ydeevne. i rekonvalescensperioden med en medfølgende forbedring af livskvaliteten.

ADAPT 232® er en formulering, der anvendes i forskellige doseringsformer til forbedring af mentale og fysiske kapaciteter i tilfælde af træthed eller under rekonvalescens. Chisan (ADAPT-232) har været på det svenske marked som et naturmiddel siden 1979.

Godkendte indikationer:

Sverige: Naturlægemiddel anvendt som adaptogen i tilfælde af nedsat ydeevne såsom træthed og svaghedsfornemmelse.

Danmark: Naturlægemiddel til træthed og rekonvalescens Canada: Naturlægemiddel til forbedring af mentale og fysiske evner i tilfælde af træthed eller under rekonvalescens

Rekruttering:

Enkeltpersoner vil blive rekrutteret af læger fra National Family Medicine Training Center (NFMTC, Tbilisi, Georgia), i forbindelse med patienters tilstedeværelse på klinikker.

Screening:

En omfattende sygehistorie vil blive konstateret af undersøgelsens læge. Alle patienter vil have en komplet fysisk undersøgelse og laboratorieevaluering. Patienter med bekræftet COVID-19-diagnose baseret på positiv SARS-Cov-2-test, som vil blive vurderet for berettigelse.

Studieoplysninger:

En information om undersøgelsen er inkluderet i patientens skriftlige samtykke og vil blive udleveret til hvert forsøgsperson. Inden nogen undersøgelsesrelaterede procedurer påbegyndes, vil alle mål, metoder og potentielle farer blive forklaret mundtligt til forsøgspersonen af ​​investigator på georgisk sprog. Emnet vil få tilstrækkelig mulighed for at stille spørgsmål om undersøgelsesdetaljer og få tid til at overveje de givne oplysninger. Det vil tydeligt fremgå af emneinformationen, at forsøgspersonerne frit kan deltage eller lade være med at deltage i undersøgelsen, eller at trække sig fra den, når de vil, uden negative konsekvenser. Forsøgspersoner vil blive informeret om, at personlige data vil blive behandlet med absolut fortrolighed.

Informeret samtykke:

Alle forsøgspersoner skal give deres skriftlige samtykke, før de kan deltage i undersøgelsen. Formularen til informeret samtykke skal være dateret og personligt underskrevet af hver enkelt person. Principal Investigator (eller udpegede) skal opbevare den originale, underskrevne informerede samtykkeformular. En kopi af formularen til informeret samtykke skal gives til forsøgspersonen.

Tidsplan for undersøgelser og procedurer:

Dag 1 (Besøg 1. Screening, Baseline): Berettigelsestjek/information, informeret samtykke, klinisk undersøgelse, allokering til intervention, behandling, laboratorietest (COVID-19 PCR-test, blodserumcytokin IL-6, D-Dimer, C- reaktivt protein, Kognitiv præstationstest, Test for angst-depression, vurdering af lange COVID-symptomer, Fysisk aktivitet.

Dag 7 (Besøg 2): Klinisk undersøgelse, Behandling, Laboratorietest (Blodserumcytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktivt protein, Kognitiv præstationstest, Test for angst-depression, vurdering af langvarige COVID-symptomer, Fysisk aktivitet, Uønskede hændelser.

Dag 14 (Besøg 3): Klinisk undersøgelse, Behandling, Lab Tests (COVID-19 PCR test, Blodserum cytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktivt protein, Kognitiv præstationstest, Test for angst-depression, vurdering af Long COVID-symptomer, Fysisk aktivitet, Bivirkninger, Ansvar for stofindtagelse.

Dag 21 (besøg 4, opfølgning): Klinisk undersøgelse, laboratorietest (blodserumcytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktivt protein, kognitiv præstationstest, test for angst-depression, vurdering af langvarige COVID-symptomer, fysisk aktivitet , Uønskede hændelser.

Dage 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21: Patient selvvurdering af lange COVID-symptomer, fysisk aktivitet og kropstemperatur

Under besøg 1 informerer investigator potentielle deltagere om testforbindelsen, formålet med og arten af ​​undersøgelsen og tilbyder mulighed for deltagelse.

Investigator overdrager studiedagbogen - patientens selvevalueringsskemaer og instruktion til deltagerne og forklarer, hvordan den skal bruges. Loggen indeholder spørgsmål, som skal udfyldes under undersøgelsen.

Deltagerne udfylder alle spørgeskemaer under retningslinjer og med hjælp fra Investigator. Efterforskeren scorer deltagerne på angst og depression ved hjælp af HAM-A og HADS opgørelser. Patienter giver blodprøver til laboratorieanalyse og komplet d2-test for opmærksomhed og hukommelse. Efter fuldførelse af alle screenings- og baseline-procedurer og efter at have sikret, at alle inklusions- og eksklusionskriterier for studieindgang er opfyldt, underskriver patienterne den informerede samtykkeformular. Derefter vil de blive tilfældigt tildelt dobbelt-blind behandling med enten ADAPT-232, 60 ml dagligt eller placebo og derefter modtage pakke med forsøgsprodukt.

Opfølgende studiebesøg 2-4: Patienterne vil derefter vende tilbage til opfølgende studiebesøg i uge 2, 3 og 4. Hver patient vil blive evalueret af undersøgelseslægen for at vurdere tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​symptomer.

Patienten vil give blodprøver til laboratorietestning, og undersøgelseslægen vil udføre d2-test HAM-A og HADS ratings. Undersøgelseslægen vil få en detaljeret sikkerhedsprofil af alle uønskede hændelser, inklusive datoer for hændelsen, hændelsens sværhedsgrad og forholdet til undersøgelsesmedicin (dvs. bestemt, sandsynlig, mulig, ikke-relateret). Patienterne vil blive specifikt instrueret af undersøgelseslægen i ikke at bruge disse midler under forsøget. Ved hvert studiebesøg vil vitale tegn og vægt blive indhentet af studiekoordinatoren (eller en forskningssygeplejerske). Endelig vil mængden af ​​oral opløsning (lægemiddel) blive indhentet af lægen.

Efter besøg 3 (to ugers lægemiddeladministration) gives ingen behandling i en uge.

Ved det sidste besøg 4 vil patienterne give blodprøver til laboratorietestning, og undersøgelseslægen vil udføre d2-test HAM-A og HADS ratings og indsamle undersøgelsesdagbogen og udfylde den ubrugte orale opløsning samt de tomme flasker er samlet. I tilfælde af at forsøgspersonen ikke rapporterer uønskede hændelser, spørger efterforskeren om bivirkninger.

Kriterier for ophør:

Undersøgelsen kan til enhver tid afbrydes af deltagerne. Specifikke årsager til seponering er:

frivillig afbrydelse af deltagere uden at det berører yderligere behandling, sikkerhedsmæssige årsager som vurderet af investigator, alvorlig manglende overholdelse af protokollen som vurderet af investigator, ukorrekt tilmelding, dvs. deltagere opfylder ikke de påkrævede inklusions-/udelukkelseskriterier.

Procedurer for afbrydelse:

Deltagere, der stopper efter at have modtaget behandlingen, vil blive afblindede og bedt om at levere den resterende væske til investigator. Alle personer vil blive spurgt om årsagen(e) til deres seponering og tilstedeværelsen af ​​eventuelle bivirkninger.

Procedurer for håndtering af forkert tilmeldte deltagere:

Personer, der ikke opfylder inklusions-/eksklusionskriterier for undersøgelsen, bør under ingen omstændigheder tilmeldes undersøgelsen - der kan ikke være nogen undtagelse fra denne regel. Personer, der ikke opfylder undersøgelseskriterierne og er tilmeldt ved en fejl, er forkert randomiseret eller efterfølgende ikke opfylder kriterierne for undersøgelsen, bør vende tilbage til undersøgelsesstedet for procedurerne og vurderingerne.

Overholdelse af behandling:

Deltagerne bliver bedt om at tage deres daglige dosis på 60 ml oral opløsning. Deltagerne vil blive spurgt om deres overordnede overholdelse af undersøgelsesprotokollen ved deres besøg, og de resterende tabletter vil blive talt af undersøgelsens personale. Overholdelse vil blive overvåget af lægen. Han vil kontrollere patienternes journaler i et særligt skema, som vil blive vedhæftet Case Report Form (bilag 8). Lægen vil kontrollere overordnet overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen ved deres besøg, og den resterende væske vil blive målt med en målecylinder ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Datahåndteringsplan (DMP):

Alle data vil blive håndteret i overensstemmelse med undersøgelsens Data Management Plan. Data Management Plan (DMP) er udviklet af CRO. Personale på undersøgelsen, der er involveret i datahåndteringsprocessen, uddannes af deres respektive dataansvarlige ifølge DMP.

Kernedatahåndteringsaktiviteter vil blive udført på en standardiseret måde og dokumenteres korrekt. DMP beskriver hele datahåndteringsprocessen i undersøgelsen.

Den indeholder information om følgende aspekter: struktur af undersøgelsesdatabasen, dataflow, håndtering af case-rapportformularer, overvågning, dataindtastning, datavalideringsaktiviteter, databaselås, aktiviteter, der sikrer datasikkerhed og backup, forespørgselshåndtering, korrekt dokumentation, yderligere relevant dokumenter, afklaring af ansvar. Opståede problemer med og afvigelser fra DMP vil blive rapporteret til CRO.

Overvågning:

Overvågningen af ​​denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis (GCP), som er fastlagt i den internationale konference om harmonisering (ICH) dokumentet "Good Clinical Practice: Consolidated Guideline". Overvågningen omfatter, om alle undersøgelsesaktiviteter, herunder dokumentation og rapportering, er i overensstemmelse med de gældende SOP'er, undersøgelsesprotokollen og lovkrav. Overvågning finder sted regelmæssigt og vil blive udført af sponsoren og inkluderer kildedataverifikation. Efter afslutning af et overvågningsbesøg skrives en rapport med en beskrivelse af overvågningsaktiviteterne og deres resultater.

Bekræftelse af kildedata:

Studiemonitoren får direkte adgang til kildedata til dataverifikation. Kildedata kontrolleres tilfældigt for fuldstændighed og plausibilitet. I tilfælde af papirbaserede kildedata, der også er lagret elektronisk, kontrolleres data også for indtastningsfejl. Det vil sige, at dataindtastningerne sammenlignes med papirversionen for at kontrollere for transskriptionsfejl og udeladelser.

Audits og inspektioner Autoriserede repræsentanter for Swedish Herbal Institute Research and Development AB, en regulerende myndighed eller et etisk bedømmelsesråd (ERB) kan besøge undersøgelsesstederne for at udføre audits eller inspektioner, herunder verifikation af kildedata. Formålet med en sådan audit eller inspektion er systematisk og uafhængigt at undersøge alle undersøgelsesrelaterede aktiviteter og dokumenter for at afgøre, om de er udført i overensstemmelse med protokollen, GCP-retningslinjerne og eventuelle gældende lovkrav. Disse aktiviteter omfatter undersøgelsesproceduren, dataregistrering, styring, analyse og rapportering. Efter afslutning af audit eller inspektion dokumenteres hovedemner og fund i en rapport. Den primære efterforsker (eller den udpegede) bør kontakte sponsoren med det samme, hvis den kontaktes af et tilsynsorgan om en inspektion på hans eller hendes center.

Ændringer i protokollen:

Undersøgelsesprocedurer vil ikke blive ændret uden efterforskerens og sponsorens gensidige aftale. Hvis det er nødvendigt at ændre undersøgelsesprotokollen, skal ændringen og/eller en ny version af undersøgelsesprotokollen meddeles og godkendes af sponsoren før implementering. Lokale krav skal følges.

Sagsrapportformularer (CRF):

Al information indsamlet i løbet af undersøgelsen vil blive dokumenteret uafhængigt for hvert emne i standardiserede papir Case Report Forms (CRF'er), som er markeret med et personligt emne identifikationsnummer. Data skal optages læseligt på CRF'erne i blå eller sort kuglepen. Der må ikke anvendes korrektionsvæske eller dæketiketter. Standardiserede CRF'er oprettes af CRO og distribueres til sponsoren og hvert deltagende studiested.

Data fra de afsluttede pCRF'er vil blive indtastet i National Family Medicine Centers kliniske undersøgelsesdatabase og valideret under ledelse af datamanageren. Databasen bør følge for afstemning af alvorlige bivirkninger (SAE'er) af Swedish Herbal Institute Research and Development ABs lægemiddelsikkerhedsafdeling. Eventuelle manglende, umulige eller inkonsekvente optagelser i pCRF'erne vil blive henvist tilbage til efterforskeren ved hjælp af dataforespørgselsformularer og blive dokumenteret for hver enkelt person, før ren filstatus erklæres.

Kildedataverifikation vil blive udført ved at kontrollere udskrifter af indtastede data mod kildedata (dvs. laboratorieresultater, spørgeskemaer). Senere spørgsmål og rettelser vil blive noteret og verificeret af efterforskeren. Eventuelle manglende, umulige eller inkonsekvente indtastninger i databasen (eller pCRF) vil blive henvist tilbage til efterforskeren ved hjælp af dataforespørgselsformularer og dokumenteres for hver enkelt person, før ren filstatus erklæres.

Databehandling og analyser:

Intention-to-Treat analyser af data vil finde sted efter afslutning af undersøgelsen og laboratorieanalyser. Data vil blive indtastet to gange, og efterfølgende sammenlignet og renset for verifikation af korrekt input ved hjælp af Excel og Prizm programmerne.

Håndtering af emners oplysninger:

Forsøgspersoners data behandles fortroligt. De originale data er kun tilgængelige for efterforskeren. Forsøgspersonernes data krypteres efter undersøgelsen. Pseudonymiserede data kan overføres til sponsoren. Originaldata opbevares sikkert hos NFMTC i ti år.

Statistiske metoder og bestemmelse af prøvestørrelse

Statistiske og analytiske planer De kliniske data ved hvert besøg vil blive registreret ved hjælp af et standardiseret klinikvurderingsskema (formular til sagsrapporter - CRF) og indsamlet i en Excel-database, som vil blive brugt til yderligere analyse ved hjælp af statistisk software GraphPad (San Diego, CA, USA) Prism-software (version 3.03 til Windows).

Tilgangen til analyse af de primære og sekundære resultater fra denne undersøgelse vil være ens. For at vurdere, om behandlingsgrupperne er ens ved baseline, vil de gennemsnitlige resultater blive sammenlignet ved baseline for forsøgspersoner, der modtager ADAPT-232 vs. placebo ved Elevens parametriske uafhængige målinger t-test (variabler med normalfordeling) eller Mann-Whitney non -parametrisk test, afhængig af resultaterne af normalitetstest.

Analyse af ændringer inden for behandlingsgrupper under undersøgelsen (besøg 1,2,3 og 4) vil blive udført af:

• Envejs, gentagne målinger ANOVA (variabler med normalfordeling),
• Friedman test for gentagne flere mål (ikke-parametriske data),

Vurdering af effektiviteten af ​​undersøgelsesmedicin vil blive opnået ved sammenligning af gennemsnitlige ændringer fra baseline (forskelle før og efter behandling af hver enkelt patient) mellem grupper, der anvender to-vejs mellem-inden for ANOVA, hvor en interaktionseffekt indikerer en forskellig respons over tid mellem de to grupper og vil derfor signalere en behandlingseffekt såvel som ved multiple sammenligning t-test (én uparret test pr. række),

Det primære slutpunkt blev defineret som varigheden af ​​symptomerne. Kaplan-Meier-kurver vil blive genereret for alle endepunkter, og medianer blev beregnet ud fra disse kurver. Behandlingsarmene vil blive sammenlignet med Mantel-Cox log-rank og Gehan-Breslow-Wilcoxon test. Estimaterne af behandlingsfareforhold baseret på log-rangtest og 95 % CI'er blev beregnet.

Sammenligning mellem grupper af antal patienter med særlige symptomer vil blive vurderet ved hjælp af odds ratio (OR) statistik over endepunkter ifølge Altman; A/B-test af signifikans af forskelle i endepunkter ved 95 % konfidens og z-statistik ved 95 % konfidens af statistisk signifikans.

Forekomsten af ​​uønskede hændelser vil sammenlignes på tværs af behandlingsgrupper til beskrivende formål og for at identificere mulige forskelle i sikkerhedsprofilerne ved hjælp af odds ratio (OR) statistikker for endepunkter ifølge Altman; A/B-test af signifikans af forskelle i endepunkter ved 95 % konfidens; og z-statistiske metoder til kategoriske data https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

Et statistisk signifikansniveau på 5 % blev anvendt i protokollen godkendt af sundhedsmyndighederne. Statistisk analyse vil blive udført på en intention-to-treat-basis.