Effektiviteten av adaptogener hos patienter med lång covid-19

Logisk grund. För närvarande pågår ett stort antal kliniska prövningar av antivirala preparat med effekt hos patienter med covid-19, men lite är känt om effektiv behandling av komorbida komplikationer eller covid-långflygare under konvalescens, särskilt om trötthet, huvudvärk, uppmärksamhetsbrist och depression. Syftet med denna studie är att bedöma effektiviteten av ett adaptogent preparat ADAPT-232 på återhämtning av COVID-19-patienter under rehabiliteringsperiod efter utskrivning från intensivvårdsavdelningar.

Patogenes och progression av COVID-19 är en flerstegsprocess, som kräver korrekt terapeutisk strategi för olika steg för initiering av övergripande försvarssvar mot patogen och dess upplösning. Följaktligen kräver effektiv förebyggande eller behandling av COVID-19 farmaceutiska korrigeringar av många komponenter medfödda, adaptiva immunsystem, fas I-III metaboliserande enzymer i avgiftnings- och reparationssystem samt på SARS-Cov-2-virusets livscykel och spridning. Vi föreslår att det kan uppnås genom multitarget farmaceutisk intervention av växtbaserade preparat som har polyvalenta och pleiotropa effekter på värdförsvarssystem, som adaptogener, som är kända som naturliga stressskyddande föreningar eller växtextrakt som ökar anpassningsförmåga, motståndskraft och överlevnad hos organismer. . I detta sammanhang är komplexa blandningar av naturliga föreningar (eller örtextrakt) som synergistiskt riktar sig mot flera element av molekylära nätverk involverade i inflammatoriskt försvarssvar förmodligen mer effektiva än monodrogerna, och riktar sig endast mot en receptor.

Adaptogena preparat testades i kontrollerade kliniska prövningar för behandling av vanlig förkylning och associerade okomplicerade övre luftvägsinfektioner samt för att förebygga förkylningar. Studierna bekräftar deras säkerhet och effekt förmodligen på grund av antiviral, antiinflammatorisk och adaptogen aktivitet. Ytterligare studier krävs för att utvärdera deras effektivitet vid COVID-19 och andra virussjukdomar i luftvägarna.

Ytterligare en möjlig fördel med adaptogener i COVID-19 kan vara deras gynnsamma effekt under återhämtning av patent. Denna indikation för användning är baserad på resultaten av en randomiserad, placebokontrollerad dubbelblind studie av Chisan/ADAPT-232 (en fast kombination av tre adaptogena växter Eleutherococcus senticosus - Rhodiola rosea och Schisandra chinensis) vid lunginflammation. Resultaten som erhölls i den studien indikerar tydligt att adjuvant behandling av lunginflammationspatienter med Chisan (ADAPT-232) signifikant minskar den antibiotikabehandlingsperiod som krävs för återhämtning, minskar varaktigheten av den akuta fasen av sjukdomen och förbättrar patienters mentala prestation. under konvalescensperioden med åtföljande förbättring av livskvaliteten.

ADAPT 232® är en formulering som används i olika doseringsformer för att förbättra den mentala och fysiska kapaciteten vid trötthet eller under konvalescens. Chisan (ADAPT-232) har funnits på den svenska marknaden som naturläkemedel sedan 1979.

Godkända indikationer:

Sverige: Örtläkemedel som används som adaptogen vid nedsatt prestationsförmåga såsom trötthet och känsla av svaghet.

Danmark: Örtläkemedel för trötthet och återkonvalescens Kanada: Örtmedicin för att förbättra mentala och fysiska kapaciteter vid trötthet eller under konvalescens

Rekrytering:

Individer kommer att rekryteras av läkare vid National Family Medicine Training Center (NFMTC, Tbilisi, Georgien), i samband med att patienter kommer till kliniker.

Undersökning:

En omfattande medicinsk historia kommer att fastställas av studieläkaren. Alla patienter kommer att genomgå en fullständig fysisk undersökning och laboratorieutvärdering. Patienter med bekräftad COVID-19-diagnos baserad på positivt SARS-Cov-2-test som kommer att bedömas för behörighet.

Studieinformation:

En information om studien ingår i patientens skriftliga samtycke och kommer att delas ut till varje försöksperson. Innan några studierelaterade procedurer inleds kommer alla mål, metoder och potentiella faror att förklaras muntligt för försökspersonen av utredaren på georgiska språket. Ämnet kommer att ges tillräckliga möjligheter att ställa frågor om studiedetaljer och ges tid att överväga den information som tillhandahålls. Ämnesinformationen kommer tydligt att ange att försökspersonerna är helt fria att gå in eller inte delta i studien, eller att dra sig ur den när de vill utan negativa konsekvenser. Ämnen kommer att informeras om att personuppgifter kommer att behandlas med absolut sekretess.

Informerat samtycke:

Alla försökspersoner måste ge sitt skriftliga samtycke innan de deltar i studien. Formuläret för informerat samtycke måste dateras och personligen undertecknas av varje ämne. Huvudutredaren (eller den utsedda) måste lagra det ursprungliga, undertecknade formuläret för informerat samtycke. En kopia av formuläret för informerat samtycke måste ges till försökspersonen.

Schema för undersökningar och procedurer:

Dag 1 (Besök 1. Screening, Baseline): Behörighetskontroll/Information, Informerat samtycke, Klinisk undersökning, Allokering till intervention, Behandling, Laboratorietester (COVID-19 PCR-test, Blodserumcytokin IL-6, D-Dimer, C- reaktivt protein, Kognitivt prestationstest, Tester för ångest-depression, bedömning av långa covid-symtom, Fysisk aktivitet.

Dag 7 (Besök 2): Klinisk undersökning, Behandling, Laboratorietester (Blodserumcytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktivt protein, Kognitivt prestationstest, Tester för ångest-depression, bedömning av långa covid-symtom, Fysisk aktivitet, Biverkningar.

Dag 14 (Besök 3): Klinisk undersökning, Behandling, Laboratorietester (COVID-19 PCR-test, Blodserumcytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktivt protein, Kognitiv prestationstest, Tester för ångest-depression, bedömning av Long COVID-symtom, Fysisk aktivitet, Biverkningar, Ansvar för drogintag.

Dag 21 (Besök 4, Uppföljning): Klinisk undersökning, Laboratorietester (Blodserumcytokin IL-6, D-Dimer, C-reaktivt protein, Kognitivt prestationstest, Tester för ångest-depression, bedömning av långa covid-symtom, Fysisk aktivitet , Biverkningar.

Dag 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21: Patients självbedömning av långa covid-symtom, fysisk aktivitet och kroppstemperatur

Under besök 1 informerar utredaren presumtiva deltagare om testföreningen, syftet och arten av studien och erbjuder möjligheten att delta.

Utredaren lämnar över studiedagboken - patientens självbedömningsformulär och Instruktion till deltagarna och förklarar hur den ska användas. Loggen innehåller frågeformulär som ska fyllas i under studien.

Deltagarna fyller i alla frågeformulär under riktlinjer och med hjälp av utredaren. Utredaren poängsätter deltagarna på ångest och depression med hjälp av HAM-A och HADS-inventeringar. Patienter ger blodprover för laboratorieanalys och komplett d2-test för uppmärksamhet och minne. Efter att alla screening- och baslinjeprocedurer har slutförts, och efter att ha försäkrat sig om att alla inklusions- och exkluderingskriterier för studieinträde är uppfyllda, undertecknar patienterna formuläret för informerat samtycke. Efter det kommer de att slumpmässigt tilldelas dubbelblind behandling med antingen ADAPT-232, 60 ml dagligen eller placebo och får sedan en förpackning med prövningsprodukt.

Uppföljningsstudiebesök 2-4: Patienterna kommer sedan tillbaka för uppföljande studiebesök vid vecka 2, 3 och 4. Varje patient kommer att utvärderas av studieläkaren för att bedöma förekomsten och svårighetsgraden av symtomen.

Patienten kommer att tillhandahålla blodprover för laboratorietester och studieläkaren kommer att utföra d2-test HAM-A och HADS betyg. Studieläkaren kommer att få en detaljerad säkerhetsprofil för alla biverkningar inklusive datum för inträffandet, händelsens svårighetsgrad och samband med studiemedicinering (dvs. definitiv, sannolik, möjlig, orelaterade). Patienterna kommer specifikt att instrueras av studieläkaren att inte använda dessa medel under försöket. Vid varje studiebesök kommer vitaltecken och vikt att erhållas av studiekoordinatorn (eller en forskningssköterska). Slutligen kommer mängden oral lösning (läkemedel) att erhållas av läkare.

Efter besök 3 (två veckor läkemedelsadministrering) ges ingen behandling under en vecka.

Vid det senaste besöket 4 kommer patienter att ge blodprover för laboratorietester och studieläkaren kommer att utföra d2-test HAM-A och HADS betyg och samla in studiedagboken och fylla i den oanvända orala lösningen samt de tomma flaskorna är samlade. Om försökspersonen inte rapporterar oönskade händelser, frågar utredaren om biverkningar.

Kriterier för avbrytande:

Studien kan avbrytas av deltagarna när som helst. Specifika skäl för att avbryta behandlingen är:

frivilligt avbrott av deltagare utan att det påverkar ytterligare behandling, säkerhetsskäl som bedömts av utredaren, allvarlig bristande efterlevnad av protokollet enligt utredarens bedömning, felaktig registrering, dvs. deltagare uppfyller inte de obligatoriska inklusions-/exkluderingskriterierna.

Rutiner för att avbryta behandlingen:

Deltagare som avbryter behandlingen efter att ha fått behandlingen kommer att avblindas och ombeds att leverera den återstående vätskan till utredaren. Alla individer kommer att tillfrågas om orsaken till att de avbröt behandlingen och förekomsten av eventuella biverkningar.

Rutiner för att hantera felaktigt anmälda deltagare:

Individer som inte uppfyller inklusions-/exkluderingskriterierna för studien bör under inga omständigheter registreras i studien - det kan inte finnas något undantag från denna regel. Individer som inte uppfyller studiekriterierna och som är inskrivna av misstag, felaktigt randomiserade eller som därefter inte uppfyller kriterierna för studien bör återvända för procedurerna och bedömningarna till studieplatsen.

Behandlingsefterlevnad:

Deltagarna uppmanas att ta sin dagliga dos på 60 ml oral lösning. Deltagarna kommer att tillfrågas om deras övergripande överensstämmelse med studieprotokollet vid sina besök och de återstående tabletterna kommer att räknas av studiepersonalen. Efterlevnaden kommer att övervakas av läkaren. Han kommer att kontrollera patienternas journaler i ett särskilt formulär som kommer att bifogas ärenderapportformuläret (bilaga 8). Läkaren kommer att kontrollera övergripande överensstämmelse med studieprotokollet vid sina besök och den återstående vätskan kommer att mätas med en mätcylinder i slutet av studien.

Datahanteringsplan (DMP):

All data kommer att hanteras i enlighet med studiens Data Management Plan. Data Management Plan (DMP) utvecklas av CRO. Personal vid studien som är involverad i datahanteringsprocessen utbildas av sin respektive dataansvarige enligt DMP.

Kärndatahanteringsaktiviteter kommer att utföras på ett standardiserat sätt och dokumenteras ordentligt. DMP beskriver hela datahanteringsprocessen i studien.

Den innehåller information om följande aspekter: struktur av studiedatabasen, dataflöde, hantering av fallrapportformulär, övervakning, datainmatning, datavalideringsaktiviteter, databaslås, aktiviteter som säkerställer datasäkerhet och säkerhetskopiering, frågehantering, korrekt dokumentation, vidare tillämpligt dokument, klargörande av ansvar. Uppkommande problem med och avvikelser från DMP kommer att rapporteras till CRO.

Övervakning:

Övervakningen av denna studie kommer att utföras i enlighet med principerna för god klinisk praxis (GCP) som anges i dokumentet "Good Clinical Practice: Consolidated Guideline" (ICH) från den internationella konferensen om harmonisering. Uppföljningen omfattar om all studieverksamhet, inklusive dokumentation och rapportering, är i enlighet med tillämpliga SOP, studieprotokollet och lagkrav. Övervakning sker regelbundet och kommer att utföras av sponsorn och inkluderar källdataverifiering. Efter avslutat övervakningsbesök skrivs en rapport som innehåller en beskrivning av övervakningsverksamheten och deras resultat.

Källdataverifiering:

Studiemonitorn ges direkt tillgång till källdata för dataverifiering. Källdata kontrolleras slumpmässigt för fullständighet och rimlighet. Vidare, vid pappersbaserade källdata som också lagras elektroniskt kontrolleras även data för inmatningsfel. Det vill säga att datainmatningarna jämförs med pappersversionen för att kontrollera transkriptionsfel och utelämnanden.

Revisioner och inspektioner Auktoriserade representanter för Swedish Herbal Institute Research and Development AB, en tillsynsmyndighet eller en etikprövningsnämnd (ERB) kan besöka studieplatserna för att utföra revisioner eller inspektioner, inklusive verifiering av källdata. Syftet med en sådan revision eller inspektion är att systematiskt och oberoende granska alla studierelaterade aktiviteter och dokument för att avgöra om de utfördes i enlighet med protokollet, GCP-riktlinjerna och eventuella tillämpliga myndighetskrav. Dessa aktiviteter inkluderar studieförfarandet, dataregistrering, hantering, analys och rapportering. Efter avslutad revision eller inspektion dokumenteras huvudämnen och fynd i en rapport. Huvudutredaren (eller utsedda) bör kontakta sponsorn omedelbart om den kontaktas av en tillsynsmyndighet om en inspektion på hans eller hennes center.

Ändringar i protokollet:

Studierutinerna kommer inte att ändras utan ömsesidig överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Om det är nödvändigt för studieprotokollet att ändras, måste ändringen och/eller en ny version av studieprotokollet meddelas och godkännas av sponsorn innan implementering. Lokala krav måste följas.

Fallrapportformulär (CRF):

All information som samlas in under studien kommer att dokumenteras oberoende för varje ämne i standardiserade pappersfallsrapporter (CRF) som är märkta med ett personligt ämnesidentifikationsnummer. Data bör registreras läsligt på CRF:erna i blå eller svart kulspetspenna. Korrigeringsvätska eller täckande etiketter får inte användas. Standardiserade CRF skapas av CRO och distribueras till sponsorn och varje deltagande studieplats.

Data från de färdiga pCRF:erna kommer att föras in i National Family Medicine Centers kliniska studiedatabas och valideras under ledning av datamanager. Databasen bör följa för avstämning av allvarliga biverkningar (SAE) av Swedish Herbal Institute Research and Development AB läkemedelssäkerhetsavdelning. Eventuella saknade, omöjliga eller inkonsekventa inspelningar i pCRF:erna kommer att hänvisas tillbaka till utredaren med hjälp av dataförfrågningsformulär och dokumenteras för varje individ innan ren filstatus deklareras.

Verifiering av källdata kommer att göras genom att kontrollera utskrifter av inmatade data mot källdata (d.v.s. laboratorieresultat, frågeformulär). Senare frågor och korrigeringar kommer att noteras och verifieras av utredaren. Eventuella saknade, omöjliga eller inkonsekventa poster i databasen (eller pCRF) kommer att hänvisas tillbaka till utredaren med hjälp av dataförfrågningsformulär och dokumenteras för varje individ innan ren filstatus deklareras.

Databehandling och analyser:

Intention-to-Treat-analyser av data kommer att ske efter avslutad studie och laboratorieanalyser. Data kommer att matas in två gånger, och därefter jämföras och rengöras för verifiering av korrekt inmatning med hjälp av Excel- och Prizm-programmen.

Hantering av ämnesinformation:

Ämnesuppgifterna hanteras konfidentiellt. De ursprungliga uppgifterna är endast tillgängliga för utredaren. Försökspersonernas data krypteras efter studien. Pseudonymiserad data kan överföras till sponsorn. Originaldata lagras säkert hos NFMTC i tio år.

Statistiska metoder och bestämning av provstorlek

Statistiska och analytiska planer De kliniska uppgifterna vid varje besök kommer att registreras med hjälp av ett standardiserat formulär för utvärdering av kliniker (formulär för fallrapporter - CRF) och samlas in i en Excel-databas, som kommer att användas för ytterligare analys med hjälp av statistisk programvara GraphPad (San Diego, CA, USA) Prism-programvara (version 3.03 för Windows).

Metoden för analys av de primära och sekundära resultaten från denna studie kommer att vara liknande. För att bedöma om behandlingsgrupperna är likartade vid baslinjen, kommer medelresultaten att jämföras vid baslinjen för försökspersoner som får ADAPT-232 vs. placebo genom studentens parametriska oberoende mätningar t-test (variabler med normalfördelning) eller Mann-Whitney icke -parametriskt test, beroende på resultatet av normalitetstestet.

Analys av förändringar inom behandlingsgrupper under studien (besök 1,2,3 och 4) kommer att utföras av:

• Enkelriktade, upprepade mätningar ANOVA (variabler med normalfördelning),
• Friedman test för upprepade flera mätningar (icke-parametriska data),

Bedömning av studieläkemedels effektivitet kommer att uppnås genom jämförelse av genomsnittliga förändringar från baslinjen (skillnader före och efter behandling av varje enskild patient) mellan grupper som använder tvåvägs mellan-inom ANOVA där en interaktionseffekt indikerar ett annat svar över tiden mellan de två grupperna och skulle därför signalera en behandlingseffekt, såväl som genom multipel jämförelse t-test (ett oparat test per rad),

Den primära slutpunkten definierades som varaktigheten av symptomen. Kaplan-Meier-kurvor kommer att genereras för alla ändpunkter, och medianvärden beräknades från dessa kurvor. Behandlingsarmarna kommer att jämföras med Mantel-Cox log-rank och Gehan-Breslow-Wilcoxon-tester. Uppskattningarna av riskkvoter för behandling baserade på log-rank tester och 95 % CI beräknades.

Jämförelse mellan grupper av antal patienter med speciella symtom kommer att bedömas med hjälp av odds ratio (OR) statistik för endpoints enligt Altman; A/B-test av signifikans av skillnader mellan endpoints vid 95 % konfidens, och z-statistik vid 95 % konfidens av statistisk signifikans.

Incidensen av biverkningar kommer att jämföras mellan behandlingsgrupper i beskrivande syfte och för att identifiera möjliga skillnader i säkerhetsprofilerna med hjälp av odds ratio (OR) statistik för endpoints enligt Altman; A/B-test av signifikans av skillnader i effektmått vid 95 % konfidens; och z-statistiska metoder för kategoriska data https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

En statistisk signifikansnivå på 5 % användes i det protokoll som godkänts av hälsomyndigheterna. Statistisk analys kommer att utföras på en intention-to-treat-basis.