未知原发性癌症中的 Sintilimab

纳入标准：

1. 经组织病理学证实无法切除、局部晚期、复发性或转移性 CUP。 患者必须经过标准检查才能在入组前确定原发肿瘤。
2. 对至少一种全身化疗是难治或不耐受的。 由于禁忌症而不适合细胞毒性化疗的患者将符合条件。
3. ECOG PS 为 0 - 2。
4. 必须不适合根治性治疗，例如根治性放化疗和/或手术。 对于已接受（新）辅助或根治性化疗/放化疗的受试者，从最后一次治疗完成到疾病复发的时间必须 > 3 个月。
5. 能够提供存档或新鲜组织进行相关分析和可获得的结果。
6. 根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量的损伤。

7. 具有足够的器官和骨髓功能，定义如下：

   • 全血细胞计数：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L，血小板（PLT）计数≥75×109/L，血红蛋白（HGB）≥9.0g/dL。 注意：受试者在采血前 7 天内不能接受输血、促红细胞生成素 (EPO) 或粒细胞集落刺激因子 (GSF)。
   • 肝功能：总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × 正常值上限（ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ 2.5 × ULN，无肝转移；在有肝转移的受试者中，TBIL ≤ 1.5 × ULN，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。

   例外：患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平≤ 3 × ULN。

   • 肾功能：随机样本尿蛋白 < 2+ 或 24 小时尿液收集 < 1 g，并且肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）：
   • 女性：CrCl=((140-年龄)×体重(kg)×0.85)/(72×血清肌酐(mg/dL))
   • 男性：CrCl=((140-年龄)×体重(kg)×1.00)/(72×血清肌酐(mg/dL))
8. 足够的凝血功能，定义为国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，凝血试验的结果需要在抗凝剂可接受的范围内。
9. 预计存活≥12周。
10. 受试者（育龄女性受试者或伴侣育龄男性受试者）必须在整个试验过程中采取有效的避孕措施，直至最后一次给药后 180 天（见第 4.3 节）。
11. 能够签署知情同意书（ICF）并能够遵守方案中要求的预定随访和相关程序。

排除标准：

1. 已接受抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激的抗体或药物的治疗或免疫检查点途径。
2. 正在参加另一项介入性临床研究。 允许目前参加观察性研究（非干预性）或干预性研究的后续阶段。
3. 在第一次给药前 2 周内接受过局部病灶的姑息治疗。
4. 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受过具有抗癌适应症的中药或免疫调节剂（包括胸腺素、干扰素和白细胞介素）的全身治疗。
5. 在 2 周内接受过全身免疫抑制剂治疗。 允许局部使用经鼻、吸入或其他途径给药的糖皮质激素，以及生理剂量的全身性糖皮质激素（不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效物），或用于预防造影剂过敏的糖皮质激素。

6. 在研究治疗的第一剂之前的 4 周内接受过减毒活疫苗，或计划在研究期间接受减毒活疫苗。

   注意：允许在首次研究治疗前 4 周内接种季节性流感病毒疫苗，但不允许接种减毒流感疫苗。

7. 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术）或计划在试验过程中接受大手术。
8. 由于先前的抗肿瘤治疗尚未解决美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v5.0 0 级的任何毒性（不包括脱发、无临床意义的事件或无症状的实验室异常）或 1 次在研究治疗的第一剂之前。
9. 已知有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移或癌性脑膜炎。 如果疾病稳定（在首次研究治疗前至少 4 周没有 PD 的影像学证据），没有新的脑转移或进展的证据经重复影像检查发现存在转移性病灶，并且在研究治疗的首次给药前至少 14 天不需要皮质类固醇。 患有癌性脑膜炎的患者不符合资格，无论疾病是否临床稳定。
10. 有骨转移并且有截瘫的风险。
11. 已知有需要治疗的活动性自身免疫性疾病或2年内既往有自身免疫性疾病病史（患有白斑病、银屑病、脱发或Graves病不需要全身治疗，甲状腺功能减退仅需甲状腺置换，或I型糖尿病仅需胰岛素者均可入组).
12. 有已知的原发性免疫缺陷病史。
13. 患有已知的活动性肺结核。
14. 具有已知的同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史。
15. 是否感染了人类免疫缺陷病毒 (HIV)（具有阳性抗 HIV 抗体）。
16. 有活动性或控制不佳的严重感染。
17. 有症状性充血性心力衰竭（NYHA II-IV 级）或症状性或控制不佳的心律失常。
18. 尽管进行了标准治疗，但高血压仍未得到控制（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。
19. 入组前6个月内有任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
20. 有明显营养不良，如需要连续肠外营养≥7天者。 允许接受因营养不良而接受静脉内治疗且在研究治疗首次给药前超过 4 周结束的患者。
21. 入组前 3 个月内有临床意义的深静脉血栓形成、肺栓塞或其他严重血栓栓塞事件史（植入端口或导管相关血栓形成或扫描时检测到的偶然肺栓塞而无症状或浅表静脉血栓形成不被考虑成为“严重的”血栓栓塞症）。
22. 患有不受控制的代谢紊乱、非恶性器官或全身性疾病，或可能导致更高医疗风险和/或生存评估不确定性的癌症相关继发性疾病。
23. 有严重的肺功能障碍。
24. 患有肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或 C 级肝硬化。
25. 有肠梗阻或有以下任何疾病史：炎症性肠病、广泛肠切除术（部分结肠切除术或伴有慢性腹泻的广泛小肠切除术）、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
26. 已知急性或慢性活动性乙型肝炎（阳性 HBsAg 和乙型肝炎 (HBV) DNA 病毒载量 ≥ 103 拷贝/mL 或 > 200 IU/mL），或急性或慢性活动性丙型肝炎（阳性丙型肝炎 [HCV] 抗体和可检测的丙肝病毒核糖核酸）。
27. 在参加研究之前的 6 个月内有胃肠道 (GI) 穿孔和/或瘘管病史（允许进行胃造口术或肠造口术）。
28. 患有需要皮质类固醇的间质性肺病。

29. 有其他原发性恶性肿瘤病史，不包括：

    • 在入组前至少 2 年达到完全缓解 (CR) 并且预计在试验期间不需要治疗的恶性肿瘤。
    • 充分治疗非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病复发迹象。
    • 充分治疗原位癌，无疾病复发迹象。
    • 前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病或其他肿瘤的惰性允许且患者处于主动监测之下的癌症。
30. 怀孕或哺乳。
31. 患有可能导致以下后果的急性或慢性疾病、精神障碍或实验室异常：研究药物相关风险增加，或干扰试验结果的解释，或被研究者认为不符合参加试验的其他条件。