Sintilimab u rakoviny neznámé primární

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky potvrzený neresekabilní, lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický CUP. Pacienti musí před zařazením podstoupit standardní vyšetření, aby se pokusili identifikovat primární nádor.
2. Je refrakterní nebo netolerantní k alespoň jedné linii systémové chemoterapie. Pacient nezpůsobilý k cytotoxické chemoterapii z důvodu kontraindikací bude způsobilý.
3. Má ECOG PS 0-2.
4. Musí být nevhodné pro definitivní léčbu, jako je definitivní chemoradioterapie a/nebo chirurgický zákrok. U subjektů, které podstoupily (neo)adjuvantní nebo definitivní chemoterapii/chemoradioterapii, musí být doba od dokončení poslední léčby do recidivy onemocnění > 3 měsíce.
5. Je schopen poskytnout archivní nebo čerstvé tkáně pro korelační analýzu s dosažitelnými výsledky.
6. Má alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST v1.1.

7. Má adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Kompletní krevní obraz: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 109/l, hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl. Poznámka: Subjekty nemohou dostat krevní transfuzi, erytropoetin (EPO) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů (GSF) během 7 dnů před odběrem krve.
   • Jaterní funkce: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN u subjektů bez jaterních metastáz; TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT a AST ≤ 5 × ULN u subjektů s metastázami v játrech.

   Výjimka: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN.

   • Renální funkce: protein v moči < 2+ z náhodného vzorku nebo < 1 g z 24hodinového sběru moči a rychlost clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce:
   • Žena: CrCl=((140 let)×hmotnost(kg)×0,85)/(72×sérový kreatinin (mg/dl))
   • Muži: CrCl=((140 let)×váha(kg)×1,00)/(72×sérový kreatinin (mg/dl))
8. Adekvátní koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN; pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, musí být výsledky koagulačních testů v přijatelném rozmezí pro antikoagulancia.
9. Očekává se, že přežije ≥ 12 týdnů.
10. Subjekt (ženy v plodném věku nebo muži, jejichž partnerky jsou v plodném věku) musí během celého průběhu studie a do 180 dnů po poslední dávce používat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.3).
11. Je schopen podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a je schopen dodržovat plánované následné návštěvy a související postupy požadované v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. podstoupil léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem, který specificky cílí na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
2. Je zařazen do jiné intervenční klinické studie. Je povoleno současné zařazení do observační studie (neintervenční) nebo do navazující fáze intervenční studie.
3. Během 2 týdnů před první dávkou podstoupil paliativní léčbu lokální léze.
4. Podstoupil systémovou léčbu tradičními čínskými léky s protirakovinnými indikacemi nebo imunomodulátory (včetně thymosinů, interferonů a interleukinů) během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby.
5. Během 2 týdnů dostal systémová imunosupresiva. Povoleno je lokální použití glukokortikoidů podávaných nazálně, inhalačně nebo jinými cestami a systémové glukokortikoidy ve fyziologických dávkách (ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentů) nebo glukokortikoidy k prevenci alergií na kontrastní látky.

6. Obdržel živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo je naplánován na podání živé oslabené vakcíny během období studie.

   Poznámka: Sezónní inaktivované vakcíny proti chřipkovému viru během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby jsou povoleny, ale oslabené vakcíny proti chřipce nikoli.

7. Podstoupil větší chirurgický zákrok (kraniotomii, thorakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo je naplánován na velký chirurgický zákrok v průběhu studie.
8. Má jakoukoli toxicitu (vyjma alopecie, příhod, které nejsou klinicky významné, nebo asymptomatických laboratorních abnormalit) v důsledku předchozí protinádorové léčby, která se dosud nevyřešila podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0, stupeň 0 nebo 1 před první dávkou studijní léčby.
9. Má známou symptomatickou metastázu centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny, mohou být zařazeny, pokud je onemocnění stabilní (žádný obrazový důkaz PD po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou studijní léčby), neexistují žádné známky nových mozkových metastáz nebo progrese onemocnění. existující metastatická léze (léze) po opakovaném zobrazení a kortikosteroidy nebyly vyžadovány po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti s karcinomatózní meningitidou jsou nevhodní, bez ohledu na to, zda je onemocnění klinicky stabilní či nikoli.
10. Má kostní metastázy a je ohrožen paraplegií.
11. Má známé aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu nebo předchozí autoimunitní onemocnění v anamnéze během 2 let (mohou být zapsáni jedinci s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou nevyžadující systémovou léčbu, hypotyreózou vyžadující pouze náhradu štítné žlázy nebo diabetem typu I vyžadujícím pouze inzulín ).
12. Má známou anamnézu onemocnění primární imunodeficience.
13. Má známou aktivní plicní tuberkulózu.
14. Má známou anamnézu alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
15. Je infikován virem lidské imunodeficience (HIV) (má pozitivní protilátky proti HIV).
16. Má aktivní nebo špatně kontrolované závažné infekce.
17. Má symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída II-IV) nebo symptomatickou nebo špatně kontrolovanou arytmii.
18. I přes standardní léčbu má nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg).
19. Měl jakoukoli arteriální tromboembolickou příhodu během 6 měsíců před zařazením do studie, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo přechodné mozkové ischemické ataky.
20. Má významnou podvýživu, jako jsou osoby vyžadující nepřetržitou parenterální výživu ≥ 7 dní. Povoleni jsou ti, kteří podstoupili intravenózní léčbu podvýživy, která skončila více než 4 týdny před první dávkou studijní léčby.
21. Má v anamnéze klinicky významnou hlubokou žilní trombózu, plicní embolii nebo jiné závažné tromboembolické příhody během 3 měsíců před zařazením do studie (trombóza související s implantabilním portem nebo katétrem nebo náhodná plicní embolie zjištěná při skenování bez příznaků nebo povrchová žilní trombóza nepřipadá v úvahu být "vážné" tromboembolie).
22. Má nekontrolované metabolické poruchy, nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární onemocnění související s rakovinou, která mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistotám hodnocení přežití.
23. Má těžkou plicní dysfunkci.
24. Má jaterní encefalopatii, hepatorenální syndrom nebo cirhózu s Child-Pugh třídou B nebo C.
25. Má střevní obstrukci nebo má v anamnéze některé z následujících onemocnění: zánětlivé onemocnění střev, rozsáhlá resekce střev (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva doprovázená chronickým průjmem), Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida.
26. Má známou akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B (pozitivní virová nálož DNA HBsAg a hepatitidy B (HBV) ≥ 103 kopií/ml nebo > 200 IU/ml) nebo akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu C (pozitivní a detekovatelná protilátka proti hepatitidě C [HCV] HCV RNA).
27. Má v anamnéze gastrointestinální (GI) perforaci a/nebo píštěl během 6 měsíců před zařazením do studie (je povolena gastrostomie nebo enterostomie).
28. Má intersticiální plicní onemocnění vyžadující kortikosteroidy.

29. Má v anamnéze jiné primární maligní nádory, s výjimkou:

    • Maligní nádory, které dosáhly kompletní odpovědi (CR) alespoň 2 roky před zařazením do studie a u nichž se očekává, že nebudou během studie vyžadovat žádnou léčbu.
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek recidivy onemocnění.
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek recidivy onemocnění.
    • Rakovina prostaty, CLL nebo jiné rakoviny, kde to indolentní povaha nádoru umožňuje a pacient je pod aktivním dohledem.
30. Je těhotná nebo kojí.
31. Má akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo laboratorní abnormality, které mohou vést k následujícím důsledkům: zvýšená rizika související s testovanými drogami nebo interference s interpretací výsledků studie, nebo je jinak vyšetřovateli považována za nezpůsobilou k účasti ve studii.