Sintilimab bei Krebs mit unbekanntem Primärtumor

Einschlusskriterien:

1. Hat histopathologisch bestätigtes inoperables, lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes CUP. Die Patienten müssen sich einer Standarduntersuchung unterzogen haben, um zu versuchen, den Primärtumor vor der Aufnahme zu identifizieren.
2. Ist refraktär oder intolerant gegenüber mindestens einer Linie der systemischen Chemotherapie. Patienten, die aufgrund von Kontraindikationen nicht für eine zytotoxische Chemotherapie in Frage kommen, sind zugelassen.
3. Hat einen ECOG PS von 0 - 2.
4. Darf nicht für eine definitive Behandlung wie eine definitive Radiochemotherapie und/oder einen chirurgischen Eingriff geeignet sein. Bei Studienteilnehmern, die eine (neo)adjuvante oder definitive Chemotherapie/Radiochemotherapie erhalten haben, muss die Zeit vom Abschluss der letzten Behandlung bis zum Wiederauftreten der Krankheit > 3 Monate betragen.
5. Ist in der Lage, archivierte oder frische Gewebe für die korrelative Analyse mit erhältlichen Ergebnissen bereitzustellen.
6. Hat mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.

7. Hat angemessene Organ- und Knochenmarkfunktionen, wie unten definiert:

   • Vollständiges Blutbild: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 109/l, Hämoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl. Hinweis: Die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Blutentnahme keine Bluttransfusion, Erythropoetin (EPO) oder Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (GSF) erhalten.
   • Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen; TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT und AST ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.

   Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 × ULN.

   • Nierenfunktion: Urinprotein < 2+ aus zufälliger Probe oder < 1 g aus 24-Stunden-Urinsammlung und Kreatinin-Clearance-Rate (CrCl) ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel:
   • Weiblich: CrCl=((140-Alter)×Gewicht(kg)×0,85)/(72×Serumkreatinin(mg/dL))
   • Männlich: CrCl=((140-Alter)×Gewicht(kg)×1,00)/(72×Serumkreatinin(mg/dL))
8. Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; Wenn der Proband eine Antikoagulanzientherapie erhält, müssen die Ergebnisse der Gerinnungstests innerhalb des akzeptablen Bereichs für Antikoagulanzien liegen.
9. Es wird erwartet, dass es ≥ 12 Wochen überlebt.
10. Der Proband (weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind) muss während des gesamten Verlaufs der Studie und bis 180 Tage nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen (siehe Abschnitt 4.3).
11. Ist in der Lage, das Einverständniserklärungsformular (ICF) zu unterzeichnen und kann die geplanten Nachsorgeuntersuchungen und damit verbundenen Verfahren einhalten, die im Protokoll erforderlich sind.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten, das speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen abzielt oder Immun-Checkpoint-Signalwege.
2. in eine andere interventionelle klinische Studie eingeschrieben ist. Eine aktuelle Aufnahme in eine Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder in die Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie ist zulässig.
3. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine Palliativtherapie für eine lokale Läsion erhalten.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit traditionellen chinesischen Arzneimitteln mit Antikrebsindikationen oder Immunmodulatoren (einschließlich Thymosinen, Interferonen und Interleukinen) erhalten.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen systemische Immunsuppressiva erhalten. Erlaubt sind die lokale Anwendung von Glukokortikoiden, die nasal, inhalativ oder auf andere Weise verabreicht werden, und systemische Glukokortikoide in physiologischen Dosen (nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalente) oder Glukokortikoide zur Vorbeugung von Allergien gegen Kontrastmittel.

6. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder soll während des Studienzeitraums einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.

   Hinweis: Saisonale inaktivierte Influenzavirus-Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung sind zulässig, abgeschwächte Influenza-Impfstoffe jedoch nicht.

7. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer größeren Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen oder soll sich im Verlauf der Studie einer größeren Operation unterziehen.
8. Hat eine Toxizität (ausgenommen Alopezie, klinisch nicht signifikante Ereignisse oder asymptomatische Laboranomalien) aufgrund einer vorherigen Antitumortherapie, die noch nicht auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 Grad 0 des National Cancer Institute aufgelöst wurde oder 1 vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Hat eine bekannte symptomatische Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit Hirnmetastasen, die eine Vorbehandlung erhalten haben, können aufgenommen werden, wenn die Krankheit stabil ist (kein bildgebender Hinweis auf PD für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung), es keine Hinweise auf neue Hirnmetastasen oder ein Fortschreiten der Erkrankung gibt vorhandene metastatische Läsion(en) bei wiederholter Bildgebung und Kortikosteroide wurden für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht benötigt. Patienten mit karzinomatöser Meningitis sind nicht förderfähig, unabhängig davon, ob die Krankheit klinisch stabil ist oder nicht.
10. Hat Knochenmetastasen und ist querschnittsgelähmt.
11. Hat eine bekannte aktive Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung erfordert, oder eine frühere Autoimmunerkrankungsgeschichte innerhalb von 2 Jahren (Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die keine systemische Behandlung erfordern, Hypothyreose, die nur einen Schilddrüsenersatz erfordert, oder Typ-I-Diabetes, die nur Insulin erfordern, können eingeschrieben werden ).
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte von primären Immunschwächekrankheiten.
13. Hat eine bekannte aktive Lungentuberkulose.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
15. Ist mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert (hat positive Anti-HIV-Antikörper).
16. Hat eine aktive oder schlecht kontrollierte schwere Infektion.
17. Hat symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie.
18. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) trotz Standardbehandlung hat.
19. Hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung ein arterielles thromboembolisches Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder vorübergehender zerebraler ischämischer Attacke.
20. Hat eine signifikante Unterernährung, wie z. B. diejenigen, die eine kontinuierliche parenterale Ernährung ≥ 7 Tage benötigen. Zugelassen sind diejenigen, die eine intravenöse Behandlung wegen Mangelernährung erhalten haben, die mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung endete.
21. Hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen schwerwiegenden thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung (ein implantierbarer Port oder eine katheterbedingte Thrombose oder zufällige Lungenembolie, die beim Scan ohne Symptome oder oberflächliche Venenthrombose festgestellt wird, wird nicht berücksichtigt um eine "ernsthafte" Thromboembolie zu sein).
22. Hat unkontrollierte Stoffwechselstörungen, nicht bösartige Organ- oder Systemerkrankungen oder krebsbedingte Folgeerkrankungen, die zu höheren medizinischen Risiken und/oder Unsicherheiten bei der Überlebensbewertung führen können.
23. Hat eine schwere Lungenfunktionsstörung.
24. Hat hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Zirrhose mit Child-Pugh-Klasse B oder C.
25. Hat Darmverschluss oder Vorgeschichte einer der folgenden Krankheiten: entzündliche Darmerkrankung, ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion begleitet von chronischem Durchfall), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
26. Hat eine bekannte akute oder chronische aktive Hepatitis B (positive HBsAg- und Hepatitis-B (HBV)-DNA-Viruslast ≥ 103 Kopien/ml oder > 200 IE/ml) oder akute oder chronische aktive Hepatitis C (positiver Hepatitis-C [HCV]-Antikörper und nachweisbar HCV-RNA).
27. Hat eine Vorgeschichte von gastrointestinaler (GI) Perforation und / oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung (eine Gastrostomie oder Enterostomie ist erlaubt).
28. Hat eine interstitielle Lungenerkrankung, die Kortikosteroide erfordert.

29. Hat eine Vorgeschichte von anderen primären bösartigen Tumoren, ausgenommen:

    • Bösartige Tumore, die mindestens 2 Jahre vor der Aufnahme ein vollständiges Ansprechen (CR) erreicht haben und voraussichtlich während der Studie keine Behandlung benötigen.
    • Angemessen behandelter heller Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
    • Prostatakrebs, CLL oder andere Krebsarten, bei denen die Trägheit des Tumors dies zulässt und der Patient aktiv überwacht wird.
30. Schwanger ist oder stillt.
31. Hat eine akute oder chronische Krankheit, psychiatrische Störung oder Laboranomalie, die zu den folgenden Konsequenzen führen kann: erhöhte Risiken im Zusammenhang mit dem Prüfpräparat oder Beeinträchtigung der Interpretation der Studienergebnisse, oder wird anderweitig von den Prüfärzten als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie angesehen.