Sintilimab bij kanker van onbekende primaire

Inclusiecriteria:

1. Heeft histopathologisch bevestigde inoperabele, lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde CUP. Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving een standaardonderzoek hebben ondergaan om te proberen de primaire tumor te identificeren.
2. Is refractair of intolerant voor ten minste één regel systemische chemotherapie. Patiënt die vanwege contra-indicaties niet in aanmerking komt voor cytotoxische chemotherapie, komt wel in aanmerking.
3. Heeft een ECOG PS van 0 - 2.
4. Moet ongeschikt zijn voor definitieve behandeling, zoals definitieve chemoradiotherapie en/of operatie. Voor proefpersonen die (neo)adjuvante of definitieve chemotherapie/chemoradiotherapie hebben gekregen, moet de tijd vanaf de voltooiing van de laatste behandeling tot terugkeer van de ziekte > 3 maanden zijn.
5. Is in staat om gearchiveerde of verse weefsels te leveren voor correlatieve analyse met verkrijgbare resultaten.
6. Heeft ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.

7. Heeft adequate orgaan- en beenmergfuncties, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Volledig bloedbeeld: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 109/l, hemoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dl. Opmerking: proefpersonen kunnen binnen 7 dagen voorafgaand aan de bloedafname geen bloedtransfusie, erytropoëtine (EPO) of granulocyt-koloniestimulerende factor (GSF) krijgen.
   • Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN bij proefpersonen zonder levermetastasen; TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN bij proefpersonen met levermetastasen.

   Uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubinespiegel ≤ 3 × ULN.

   • Nierfunctie: urine-eiwit < 2+ uit willekeurige steekproef of < 1 g uit 24-uurs urineverzameling, en creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule:
   • Vrouw: CrCl=((140-leeftijd)×gewicht(kg)×0,85)/(72×serumcreatinine(mg/dL))
   • Man: CrCl=((140-leeftijd)×gewicht(kg)×1,00)/(72×serumcreatinine(mg/dL))
8. Adequate stollingsfunctie, gedefinieerd als internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN; als de proefpersoon anticoagulantia krijgt, moeten de resultaten van stollingstesten binnen het aanvaardbare bereik voor anticoagulantia liggen.
9. Zal naar verwachting ≥ 12 weken overleven.
10. Proefpersonen (vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd of mannelijke proefpersonen van wie de partner in de vruchtbare leeftijd is) moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen gedurende de gehele duur van het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis (zie rubriek 4.3).
11. Kan het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen en kan voldoen aan de geplande vervolgbezoeken en gerelateerde procedures die vereist zijn in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuun checkpoint trajecten.
2. Is ingeschreven in een ander interventioneel klinisch onderzoek. Huidige deelname aan een observationeel onderzoek (niet-interventioneel) of in de vervolgfase van een interventioneel onderzoek is toegestaan.
3. Palliatieve therapie heeft gekregen voor een lokale laesie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
4. Heeft een systemische behandeling ondergaan met traditionele Chinese geneesmiddelen met antikankerindicaties of immunomodulatoren (waaronder thymosinen, interferonen en interleukinen) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Heeft binnen 2 weken systemische immunosuppressiva gekregen. Toegestaan ​​zijn lokaal gebruik van glucocorticoïden toegediend via nasale, geïnhaleerde of andere routes, en systemische glucocorticoïden in fysiologische doses (niet meer dan 10 mg prednison of equivalenten per dag), of glucocorticoïden om allergieën voor contrastmiddelen te voorkomen.

6. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levend verzwakt vaccin gekregen of staat gepland om levend verzwakt vaccin te krijgen tijdens de onderzoeksperiode.

   Opmerking: seizoensgebonden geïnactiveerde griepvaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling zijn toegestaan, maar verzwakte griepvaccins niet.

7. Heeft een grote operatie ondergaan (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of staat gepland voor een grote operatie in de loop van de studie.
8. Heeft enige toxiciteit (exclusief alopecia, voorvallen die niet klinisch significant zijn of asymptomatische laboratoriumafwijkingen) als gevolg van eerdere antitumortherapie die nog niet is opgelost volgens National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 graad 0 of 1 voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
9. Heeft een bekende symptomatische metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld, kunnen worden ingeschreven als de ziekte stabiel is (geen beeldvormingsbewijs van PD gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling), er geen bewijs is van nieuwe hersenmetastasen of progressie van de bestaande metastatische laesie(s) bij herhaalde beeldvorming, en corticosteroïden waren niet nodig gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met carcinomateuze meningitis komen niet in aanmerking, ongeacht of de ziekte klinisch stabiel is of niet.
10. Heeft botmetastasen en loopt risico op dwarslaesie.
11. Heeft een bekende actieve auto-immuunziekte waarvoor behandeling nodig is of een eerdere voorgeschiedenis van auto-immuunziekte binnen 2 jaar (personen met vitiligo, psoriasis, alopecia of de ziekte van Graves die geen systemische behandeling nodig hebben, hypothyreoïdie waarvoor alleen schildkliervervanging nodig is, of diabetes type I die alleen insuline nodig heeft, kunnen worden ingeschreven ).
12. Heeft een bekende voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntieziekten.
13. Heeft een bekende actieve longtuberculose.
14. Heeft een bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
15. Is geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (heeft positieve anti-HIV-antilichamen).
16. Heeft een actieve of slecht gecontroleerde ernstige infectie.
17. Heeft symptomatisch congestief hartfalen (NYHA klasse II-IV) of symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie.
18. Ongecontroleerde hypertensie heeft (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) ondanks standaardbehandeling.
19. Een arteriële trombo-embolische gebeurtenis gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, inclusief myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande cerebrale ischemische aanval.
20. Heeft significante ondervoeding, zoals degenen die ≥7 dagen continue parenterale voeding nodig hebben. Toegestaan ​​zijn diegenen die een intraveneuze behandeling kregen voor ondervoeding die meer dan 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling eindigde.
21. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolische voorvallen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving (met een implanteerbare poort of kathetergerelateerde trombose of incidentele longembolie gedetecteerd op scan zonder symptomen of oppervlakkige veneuze trombose wordt niet overwogen een "ernstige" trombo-embolie zijn).
22. Heeft ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen, niet-kwaadaardige orgaan- of systemische ziekten, of aan kanker gerelateerde secundaire ziekten die kunnen leiden tot hogere medische risico's en/of onzekerheden in de overlevingsevaluatie.
23. Heeft een ernstige longfunctiestoornis.
24. Heeft hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of cirrose met Child-Pugh klasse B of C.
25. Heeft een darmobstructie of een voorgeschiedenis van een van de volgende ziekten: inflammatoire darmaandoening, uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie gepaard gaande met chronische diarree), de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.
26. Heeft een bekende acute of chronisch actieve hepatitis B (positieve HBsAg en hepatitis B (HBV) DNA viral load ≥ 103 kopieën/ml of > 200 IE/ml), of acute of chronisch actieve hepatitis C (positieve hepatitis C [HCV] antistof en detecteerbaar HCV-RNA).
27. Heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale (GI) perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving (het hebben van een gastrostomie of enterostomie is toegestaan).
28. Heeft interstitiële longziekte waarvoor corticosteroïden nodig zijn.

29. Heeft een voorgeschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren, met uitzondering van:

    • Kwaadaardige tumoren die ten minste 2 jaar voorafgaand aan inschrijving een complete respons (CR) bereikten en die naar verwachting geen behandeling nodig hebben tijdens het onderzoek.
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van terugkeer van de ziekte.
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van terugkeer van de ziekte.
    • Prostaatkanker, CLL of andere vormen van kanker waarbij de indolente aard van de tumor dit toelaat en de patiënt onder actief toezicht staat.
30. Is zwanger of geeft borstvoeding.
31. Heeft een acute of chronische ziekte, psychiatrische stoornis of laboratoriumafwijking die kan leiden tot de volgende gevolgen: verhoogde risico's met betrekking tot geneesmiddelen in onderzoek, of interferentie met de interpretatie van onderzoeksresultaten, of wordt anderszins door de onderzoekers als niet-geschikt beschouwd voor deelname aan het onderzoek.