Sintilimab dans le cancer de primitif inconnu

Critère d'intégration:

1. A une CUP non résécable, localement avancée, récurrente ou métastatique confirmée histopathologiquement. Les patients doivent avoir subi un bilan standard pour tenter d'identifier la tumeur primaire avant l'inscription.
2. Est réfractaire ou intolérant à au moins une ligne de chimiothérapie systémique. Les patients inéligibles à la chimiothérapie cytotoxique en raison de contre-indications seront éligibles.
3. A un ECOG PS de 0 à 2.
4. Doit être inapte à un traitement définitif, tel qu'une chimioradiothérapie définitive et/ou une intervention chirurgicale. Pour les sujets ayant reçu une chimiothérapie/chimiothérapie (néo)adjuvante ou définitive, le délai entre la fin du dernier traitement et la récidive de la maladie doit être > 3 mois.
5. Est capable de fournir des archives ou des tissus frais pour une analyse corrélative avec des résultats pouvant être obtenus.
6. A au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.

7. A des fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

   • Numération sanguine complète : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 109/L, hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dL. Remarque : Les sujets ne peuvent pas recevoir de transfusion sanguine, d'érythropoïétine (EPO) ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GSF) dans les 7 jours précédant le prélèvement sanguin.
   • Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN chez les sujets sans métastases hépatiques ; TBIL ≤ 1,5 × LSN, ALT et AST ≤ 5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques.

   Exception : Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN.

   • Fonction rénale : protéines urinaires < 2+ à partir d'un échantillon aléatoire ou < 1 g à partir d'un prélèvement d'urine sur 24 heures et taux de clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault :
   • Femme : ClCr=((140-âge)×poids(kg)×0,85)/(72×créatinine sérique(mg/dL))
   • Homme : ClCr=((140-âge)×poids(kg)×1,00)/(72×créatinine sérique(mg/dL))
8. Fonction de coagulation adéquate, définie comme un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou un temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, les résultats des tests de coagulation doivent se situer dans la plage acceptable pour les anticoagulants.
9. On s'attend à ce qu'il survive ≥ 12 semaines.
10. Le sujet (sujets féminins en âge de procréer ou sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer) doit prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à 180 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.3).
11. Est en mesure de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) et est en mesure de se conformer aux visites de suivi prévues et aux procédures connexes requises dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. A reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou des voies de contrôle immunitaire.
2. Est inscrit à une autre étude clinique interventionnelle. L'inscription actuelle dans une étude observationnelle (non interventionnelle) ou dans la phase de suivi d'une étude interventionnelle est autorisée.
3. A reçu un traitement palliatif pour une lésion locale dans les 2 semaines précédant la première dose.
4. A reçu un traitement systémique avec des médicaments traditionnels chinois avec des indications anticancéreuses ou des immunomodulateurs (y compris les thymosines, les interférons et les interleukines) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
5. A reçu des immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines. Sont autorisés l'usage local de glucocorticoïdes administrés par voie nasale, inhalée ou autre, et de glucocorticoïdes systémiques à doses physiologiques (pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou équivalents), ou de glucocorticoïdes pour prévenir les allergies aux produits de contraste.

6. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou doit recevoir un vaccin vivant atténué pendant la période d'étude.

   Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers inactivés dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude sont autorisés, mais les vaccins antigrippaux atténués ne le sont pas.

7. A subi une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou doit subir une intervention chirurgicale majeure au cours de l'essai.
8. Présente une toxicité (à l'exception de l'alopécie, des événements qui ne sont pas cliniquement significatifs ou des anomalies de laboratoire asymptomatiques) due à un traitement antitumoral antérieur qui n'a pas encore résolu les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) v5.0 grade 0 ou 1 avant la première dose du traitement à l'étude.
9. A des métastases symptomatiques connues du système nerveux central (SNC) ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales qui ont reçu un traitement antérieur peuvent être recrutés si la maladie est stable (aucune preuve d'imagerie de la maladie de Parkinson pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude), il n'y a aucune preuve de nouvelles métastases cérébrales ou de progression de la lésion(s) métastatique(s) existante(s) lors d'imageries répétées, et les corticostéroïdes n'ont pas été nécessaires pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients atteints de méningite carcinomateuse ne sont pas éligibles, que la maladie soit cliniquement stable ou non.
10. A des métastases osseuses et est à risque de paraplégie.
11. A une maladie auto-immune active connue nécessitant un traitement ou des antécédents de maladie auto-immune dans les 2 ans (les sujets atteints de vitiligo, de psoriasis, d'alopécie ou de la maladie de Basedow ne nécessitant pas de traitement systémique, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement de la thyroïde ou de diabète de type I nécessitant uniquement de l'insuline peuvent être inscrits ).
12. A des antécédents connus de maladies d'immunodéficience primaire.
13. A une tuberculose pulmonaire active connue.
14. A des antécédents connus de greffe d'organe allogénique ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
15. Est infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (a des anticorps anti-VIH positifs).
16. A une infection grave active ou mal contrôlée.
17. A une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA Classe II-IV) ou une arythmie symptomatique ou mal contrôlée.
18. A une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) malgré un traitement standard.
19. Avait un événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l'inscription, y compris un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique cérébral transitoire.
20. A une malnutrition importante, comme ceux nécessitant une nutrition parentérale continue ≥7 jours. Autorisés sont ceux qui ont reçu un traitement intraveineux pour la malnutrition qui s'est terminé plus de 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
21. A des antécédents de thrombose veineuse profonde cliniquement significative, d'embolie pulmonaire ou d'autres événements thromboemboliques graves dans les 3 mois précédant l'inscription (le fait d'avoir un port implantable ou une thrombose liée au cathéter ou une embolie pulmonaire accidentelle détectée à l'analyse sans symptômes ou une thrombose veineuse superficielle n'est pas pris en compte être une thromboembolie "grave").
22. A des troubles métaboliques non contrôlés, des maladies organiques ou systémiques non malignes, ou des maladies secondaires liées au cancer qui peuvent entraîner des risques médicaux plus élevés et/ou des incertitudes d'évaluation de la survie.
23. A un dysfonctionnement pulmonaire sévère.
24. A une encéphalopathie hépatique, un syndrome hépatorénal ou une cirrhose de classe Child-Pugh B ou C.
25. A une occlusion intestinale ou des antécédents de l'une des maladies suivantes : maladie intestinale inflammatoire, résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle accompagnée de diarrhée chronique), maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.
26. A une hépatite B active aiguë ou chronique connue (AgHBs positif et charge virale de l'ADN de l'hépatite B (VHB) ≥ 103 copies/mL ou > 200 UI/mL), ou une hépatite C active aiguë ou chronique (anticorps anti-hépatite C [VHC] positifs et détectable ARN du VHC).
27. A des antécédents de perforation gastro-intestinale (GI) et / ou de fistule dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude (une gastrostomie ou une entérostomie est autorisée).
28. A une maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des corticostéroïdes.

29. A des antécédents d'autres tumeurs malignes primitives, à l'exclusion de :

    • Tumeurs malignes ayant obtenu une réponse complète (RC) au moins 2 ans avant le recrutement et qui ne devraient nécessiter aucun traitement pendant l'essai.
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de récidive de la maladie.
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de récidive de la maladie.
    • Cancer de la prostate, LLC ou autres cancers lorsque la nature indolente de la tumeur le permet et que le patient est sous surveillance active.
30. Est enceinte ou allaite.
31. A une maladie aiguë ou chronique, des troubles psychiatriques ou une anomalie de laboratoire pouvant entraîner les conséquences suivantes : risques accrus liés aux médicaments expérimentaux ou interférence avec l'interprétation des résultats de l'essai, ou est autrement considéré comme inéligible pour participer à l'essai par les investigateurs.