Sintilimabe em Câncer de Origem Desconhecida

Critério de inclusão:

1. Tem CUP irressecável, localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histopatologicamente. Os pacientes devem ter passado por avaliação padrão para tentar identificar o tumor primário antes da inscrição.
2. É refratário ou intolerante a pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica. Paciente inelegível para quimioterapia citotóxica devido a contra-indicações será elegível.
3. Tem um ECOG PS de 0 - 2.
4. Deve ser inadequado para tratamento definitivo, como quimiorradioterapia definitiva e/ou cirurgia. Para indivíduos que receberam quimioterapia/quimiorradioterapia (neo)adjuvante ou definitiva, o tempo desde a conclusão do último tratamento até a recorrência da doença deve ser > 3 meses.
5. É capaz de fornecer tecidos de arquivo ou frescos para análise correlativa com resultados alcançáveis.
6. Tem pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST v1.1.

7. Tem funções adequadas de órgão e medula óssea, conforme definido abaixo:

   • Hemograma completo: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL. Nota: Os indivíduos não podem receber transfusão de sangue, eritropoietina (EPO) ou fator estimulante de colônia de granulócitos (GSF) dentro de 7 dias antes da coleta de sangue.
   • Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN em indivíduos sem metástase hepática; TBIL ≤ 1,5 × LSN, ALT e AST ≤ 5 × LSN em indivíduos com metástase hepática.

   Exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida: nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN.

   • Função renal: proteína na urina < 2+ de amostra aleatória ou < 1 g de coleta de urina de 24 horas e taxa de depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault:
   • Feminino: CrCl=((140-idade)×peso(kg)×0,85)/(72×creatinina sérica(mg/dL))
   • Masculino: CrCl=((140-idade)×peso(kg)×1,00)/(72×creatinina sérica(mg/dL))
8. Função de coagulação adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN; se o indivíduo estiver recebendo terapia anticoagulante, os resultados dos testes de coagulação devem estar dentro da faixa aceitável para anticoagulantes.
9. Espera-se que sobreviva ≥ 12 semanas.
10. O indivíduo (sujeitos do sexo feminino em idade reprodutiva ou indivíduos do sexo masculino cujos parceiros estão em idade reprodutiva) deve tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do estudo e até 180 dias após a última dose (consulte a Seção 4.3).
11. É capaz de assinar o termo de consentimento informado (TCLE) e é capaz de cumprir as consultas de acompanhamento agendadas e os procedimentos relacionados exigidos no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu tratamento com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que vise especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune.
2. Está inscrito em outro estudo clínico intervencionista. A inscrição atual em um estudo observacional (não intervencional) ou na fase de acompanhamento de um estudo intervencional é permitida.
3. Recebeu terapia paliativa para uma lesão local dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
4. Recebeu tratamento sistêmico com medicamentos tradicionais chineses com indicações anti-câncer ou imunomoduladores (incluindo timosinas, interferons e interleucinas) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Recebeu imunossupressores sistêmicos em 2 semanas. É permitido o uso local de glicocorticóides administrados por via nasal, inalatória ou outras vias, e glicocorticóides sistêmicos em doses fisiológicas (não mais que 10 mg/dia de prednisona ou equivalentes) ou glicocorticóides para prevenir alergias a meios de contraste.

6. Recebeu uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou está programado para receber uma vacina viva atenuada durante o período do estudo.

   Nota: São permitidas vacinas sazonais de vírus influenza inativadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, mas vacinas atenuadas contra influenza não.

7. Foi submetido a cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou está programado para receber cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
8. Tem qualquer toxicidade (excluindo alopecia, eventos que não são clinicamente significativos ou anormalidades laboratoriais assintomáticas) devido à terapia antitumoral anterior que ainda não foi resolvida para o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 grau 0 ou 1 antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. Tem conhecido metástase sintomática do sistema nervoso central (SNC) ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais que receberam tratamento anterior podem ser inscritos se a doença estiver estável (sem evidência de imagem de DP por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo), não há evidência de novas metástases cerebrais ou progressão do lesão(ões) metastática(s) existente(s) após exames de imagem repetidos, e os corticosteroides não foram necessários por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com meningite carcinomatosa são inelegíveis, independentemente de a doença estar clinicamente estável ou não.
10. Tem metástases ósseas e corre risco de paraplegia.
11. Tem doença autoimune ativa conhecida que requer tratamento ou história prévia de doença autoimune em 2 anos (indivíduos com vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não requerem tratamento sistêmico, hipotireoidismo que requer apenas substituição da tireoide ou diabetes tipo I que requer apenas insulina podem ser inscritos ).
12. Tem uma história conhecida de doenças de imunodeficiência primária.
13. Tem uma tuberculose pulmonar ativa conhecida.
14. Tem um histórico conhecido de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
15. Está infectado pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (tem anticorpo anti-HIV positivo).
16. Tem uma infecção grave ativa ou mal controlada.
17. Tem insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA Classe II-IV) ou arritmia sintomática ou mal controlada.
18. Tem hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) apesar do tratamento padrão.
19. Teve qualquer evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes da inscrição, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico cerebral transitório.
20. Tem desnutrição significativa, como aqueles que requerem nutrição parenteral contínua ≥7 dias. São permitidos aqueles que receberam tratamento intravenoso para desnutrição que terminou mais de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
21. Tem um histórico de trombose venosa profunda clinicamente significativa, embolia pulmonar ou outros eventos tromboembólicos graves dentro de 3 meses antes da inscrição (ter uma porta implantável ou trombose relacionada a cateter ou embolia pulmonar incidental detectada na varredura sem sintomas ou trombose venosa superficial não é considerado ser um tromboembolismo "grave").
22. Tem distúrbios metabólicos descontrolados, órgãos não malignos ou doenças sistêmicas, ou doenças secundárias relacionadas ao câncer que podem levar a maiores riscos médicos e/ou incertezas na avaliação da sobrevida.
23. Tem disfunção pulmonar grave.
24. Tem encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose com Child-Pugh Classe B ou C.
25. Tem obstrução intestinal ou histórico de qualquer uma das seguintes doenças: doença inflamatória intestinal, ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado acompanhada de diarreia crônica), doença de Crohn ou colite ulcerativa.
26. Tem hepatite B ativa aguda ou crônica (carga viral de DNA de HBsAg e hepatite B (HBV) positiva ≥ 103 cópias/mL ou > 200 UI/mL) ou hepatite C ativa aguda ou crônica (anticorpo positivo para hepatite C [HCV] e detectável ARN do VHC).
27. Tem história de perfuração gastrointestinal (GI) e/ou fístula dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo (ter uma gastrostomia ou enterostomia é permitido).
28. Tem doença pulmonar intersticial que requer corticosteroides.

29. Tem história de outros tumores malignos primários, excluindo:

    • Tumores malignos que atingiram uma resposta completa (CR) pelo menos 2 anos antes da inscrição e que não requerem tratamento durante o estudo.
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem sinais de recorrência da doença.
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem sinais de recidiva da doença.
    • Câncer de próstata, LLC ou outros tipos de câncer em que a natureza indolente do tumor permite e o paciente está sob vigilância ativa.
30. Está grávida ou amamentando.
31. Tem uma doença aguda ou crônica, distúrbios psiquiátricos ou anormalidade laboratorial que pode levar às seguintes consequências: aumento dos riscos relacionados a medicamentos em investigação ou interferência na interpretação dos resultados do estudo, ou é considerado inelegível para participar do estudo pelos investigadores.