Sintilimab en cáncer de origen primario desconocido

Criterios de inclusión:

1. Tiene CUP irresecable, localmente avanzado, recurrente o metastásico confirmado histopatológicamente. Los pacientes deben haberse sometido a un estudio estándar para intentar identificar el tumor primario antes de la inscripción.
2. Es refractario o intolerante a al menos una línea de quimioterapia sistémica. Los pacientes que no sean elegibles para quimioterapia citotóxica debido a contraindicaciones serán elegibles.
3. Tiene un ECOG PS de 0 - 2.
4. Debe ser inadecuado para el tratamiento definitivo, como la quimiorradioterapia definitiva y/o la cirugía. Para los sujetos que han recibido quimioterapia/quimiorradioterapia adyuvante o definitiva, el tiempo desde la finalización del último tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad debe ser > 3 meses.
5. Es capaz de proporcionar tejidos de archivo o frescos para análisis correlativos con resultados obtenibles.
6. Tiene al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

7. Tiene funciones adecuadas de órganos y médula ósea, como se define a continuación:

   • Hemograma completo: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL. Nota: Los sujetos no pueden recibir una transfusión de sangre, eritropoyetina (EPO) o factor estimulante de colonias de granulocitos (GSF) dentro de los 7 días anteriores a la extracción de sangre.
   • Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN en sujetos sin metástasis hepática; TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT y AST ≤ 5 × ULN en sujetos con metástasis hepática.

   Excepción: pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN.

   • Función renal: proteína en orina < 2+ de una muestra aleatoria o < 1 g de la recolección de orina de 24 horas y tasa de depuración de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault:
   • Mujeres: CrCl=((140-edad)×peso(kg)×0.85)/(72×creatinina sérica(mg/dL))
   • Hombre: CrCl=((140-edad)×peso(kg)×1.00)/(72×creatinina sérica(mg/dL))
8. Función de coagulación adecuada, definida como índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, los resultados de las pruebas de coagulación deben estar dentro del rango aceptable para anticoagulantes.
9. Se espera que sobreviva ≥ 12 semanas.
10. Los sujetos (sujetos femeninos en edad fértil o sujetos masculinos cuyas parejas están en edad fértil) deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el curso del ensayo y hasta 180 días después de la última dosis (ver Sección 4.3).
11. Puede firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) y puede cumplir con las visitas de seguimiento programadas y los procedimientos relacionados requeridos en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T. o vías de puntos de control inmunitarios.
2. Está inscrito en otro estudio clínico de intervención. Se permite la inscripción actual en un estudio observacional (no intervencionista) o en la fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Ha recibido tratamiento paliativo por una lesión local en las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
4. Ha recibido tratamiento sistémico con medicamentos tradicionales chinos con indicaciones contra el cáncer o inmunomoduladores (incluidas timosinas, interferones e interleucinas) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Ha recibido inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas. Se permite el uso local de glucocorticoides administrados por vía nasal, inhalada u otras vías, y glucocorticoides sistémicos a dosis fisiológicas (no más de 10 mg/día de prednisona o equivalentes), o glucocorticoides para prevenir alergias a medios de contraste.

6. Ha recibido una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o está programado para recibir una vacuna viva atenuada durante el período del estudio.

   Nota: Se permiten las vacunas contra el virus de la influenza estacional inactivado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, pero no las vacunas atenuadas contra la influenza.

7. Se ha sometido a una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o está programado para recibir una cirugía mayor durante el transcurso del ensayo.
8. Tiene cualquier toxicidad (excluyendo alopecia, eventos que no son clínicamente significativos o anomalías de laboratorio asintomáticas) debido a una terapia antitumoral anterior que aún no se ha resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) v5.0 grado 0 o 1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Tiene metástasis sintomática conocida en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales que hayan recibido tratamiento previo pueden inscribirse si la enfermedad es estable (sin evidencia de PD por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio), no hay evidencia de nuevas metástasis cerebrales o progresión de la enfermedad. lesión(es) metastásica(s) existente(s) en imágenes repetidas, y no se han requerido corticosteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con meningitis carcinomatosa no son elegibles, independientemente de si la enfermedad es clínicamente estable o no.
10. Tiene metástasis óseas y está en riesgo de paraplejía.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa conocida que requiere tratamiento o un historial previo de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años (se pueden inscribir sujetos con vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requieren tratamiento sistémico, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo de tiroides o diabetes tipo I que solo requiere insulina) ).
12. Tiene un historial conocido de enfermedades de inmunodeficiencia primaria.
13. Tiene una tuberculosis pulmonar activa conocida.
14. Tiene antecedentes conocidos de trasplante alogénico de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
15. Está infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (tiene anticuerpos anti-VIH positivos).
16. Tiene infecciones graves activas o mal controladas.
17. Tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la NYHA) o arritmia sintomática o mal controlada.
18. Tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) a pesar del tratamiento estándar.
19. Tuvo cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico cerebral transitorio.
20. Tiene desnutrición significativa, como aquellos que requieren nutrición parenteral continua ≥7 días. Se permiten aquellos que recibieron tratamiento intravenoso por desnutrición que finalizó más de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Tiene antecedentes de trombosis venosa profunda clínicamente significativa, embolia pulmonar u otros eventos tromboembólicos graves dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (no se considera tener un puerto implantable o trombosis relacionada con un catéter o embolia pulmonar incidental detectada en la exploración sin síntomas o trombosis venosa superficial). ser un tromboembolismo "grave").
22. Tiene trastornos metabólicos no controlados, enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas, o enfermedades secundarias relacionadas con el cáncer que pueden conducir a mayores riesgos médicos y/o incertidumbres en la evaluación de la supervivencia.
23. Tiene disfunción pulmonar severa.
24. Tiene encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis con Child-Pugh Clase B o C.
25. Tiene obstrucción intestinal o antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades: enfermedad inflamatoria intestinal, resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado acompañada de diarrea crónica), enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
26. Tiene hepatitis B activa aguda o crónica conocida (HBsAg positivo y carga viral de ADN de hepatitis B (VHB) ≥ 103 copias/mL o > 200 UI/mL), o hepatitis C activa aguda o crónica (anticuerpos positivos contra la hepatitis C [HCV] y detección ARN del VHC).
27. Tiene antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal (GI) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio (se permite una gastrostomía o enterostomía).
28. Tiene enfermedad pulmonar intersticial que requiere corticosteroides.

29. Tiene antecedentes de otros tumores malignos primarios, excluyendo:

    • Tumores malignos que lograron una respuesta completa (RC) al menos 2 años antes de la inscripción y que se espera que no requieran tratamiento durante el ensayo.
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin signos de recurrencia de la enfermedad.
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin signos de recurrencia de la enfermedad.
    • Cáncer de próstata, CLL u otros cánceres donde la naturaleza indolente del tumor lo permita y el paciente esté bajo vigilancia activa.
30. Está embarazada o amamantando.
31. Tiene enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o anomalías de laboratorio que pueden tener las siguientes consecuencias: aumento de los riesgos relacionados con el fármaco en investigación, o interferencia con la interpretación de los resultados del ensayo, o los investigadores lo consideran inelegible para participar en el ensayo.