Sintilimab w raku nieznanego pierwotnego

Kryteria przyjęcia:

1. Ma potwierdzoną histopatologicznie nieoperacyjną, miejscowo zaawansowaną, nawrotową lub przerzutową CUP. Pacjenci musieli przejść standardowe badania, aby podjąć próbę zidentyfikowania guza pierwotnego przed włączeniem do badania.
2. Jest oporny lub nie toleruje co najmniej jednej linii chemioterapii ogólnoustrojowej. Pacjent niekwalifikujący się do chemioterapii cytotoksycznej z powodu przeciwwskazań będzie kwalifikowany.
3. Ma ECOG PS 0 - 2.
4. Musi nadawać się do ostatecznego leczenia, takiego jak ostateczna chemioradioterapia i / lub operacja. W przypadku osób, które otrzymały (neo)adiuwantową lub ostateczną chemioterapię/chemoradioterapię, czas od zakończenia ostatniego leczenia do nawrotu choroby musi wynosić > 3 miesiące.
5. Potrafi dostarczyć archiwalne lub świeże tkanki do analizy korelacyjnej z możliwymi do uzyskania wynikami.
6. Ma co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST v1.1.

7. Ma odpowiednie funkcje narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

   • Pełna morfologia krwi: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 109/l, stężenie hemoglobiny (HGB) ≥ 9,0 g/dl. Uwaga: Pacjenci nie mogą otrzymać transfuzji krwi, erytropoetyny (EPO) ani czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GSF) w ciągu 7 dni przed pobraniem krwi.
   • Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN u osób bez przerzutów do wątroby; TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT i AST ≤ 5 × ULN u osób z przerzutami do wątroby.

   Wyjątek: Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 × GGN.

   • Czynność nerek: białko w moczu < 2+ z losowej próbki lub < 1 g z dobowej zbiórki moczu i klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta:
   • Kobieta: CrCl=((140-wiek)×waga (kg)×0,85)/(72×kreatynina w surowicy (mg/dl))
   • Mężczyzna: CrCl=((140-wiek)×waga(kg)×1,00)/(72×kreatynina w surowicy (mg/dl))
8. Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN; jeśli pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, wyniki badań krzepnięcia muszą mieścić się w dopuszczalnym zakresie dla antykoagulantów.
9. Oczekuje się, że przeżyje ≥ 12 tygodni.
10. Uczestnicy (kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerzy są w wieku rozrodczym) muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania i do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3).
11. Jest w stanie podpisać formularz świadomej zgody (ICF) i jest w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt kontrolnych i związanych z nimi procedur wymaganych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Był leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem, który specyficznie celuje w kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych układu odpornościowego.
2. Jest włączony do innego interwencyjnego badania klinicznego. Dozwolona jest aktualna rejestracja w badaniu obserwacyjnym (nieinterwencyjnym) lub w fazie obserwacji badania interwencyjnego.
3. Otrzymał paliatywną terapię zmiany miejscowej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
4. Otrzymał systemowe leczenie tradycyjnymi lekami chińskimi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi lub immunomodulatorami (w tym tymozyną, interferonami i interleukinami) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Otrzymał ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni. Dozwolone jest miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów podawanych donosowo, wziewnie lub innymi drogami oraz ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w dawkach fizjologicznych (nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych) lub glikokortykosteroidów w celu zapobiegania alergiom na środki kontrastowe.

6. Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub ma otrzymać żywą atenuowaną szczepionkę w okresie badania.

   Uwaga: szczepionki sezonowe inaktywowane przeciwko wirusowi grypy w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku są dozwolone, ale atenuowane szczepionki przeciw grypie nie są dozwolone.

7. Przeszedł poważną operację (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub ma przejść poważną operację w trakcie trwania badania.
8. Czy występuje jakakolwiek toksyczność (z wyłączeniem łysienia, zdarzeń, które nie są klinicznie istotne lub bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, która nie została jeszcze rozwiązana do stopnia 0 w National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 lub 1 przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Ma znane objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie, mogą zostać włączeni do badania, jeśli choroba jest stabilna (brak dowodów obrazowych na PD przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku), brak jest dowodów na nowe przerzuty do mózgu lub progresję choroby istniejące zmiany przerzutowe po wielokrotnym badaniu obrazowym, a kortykosteroidy nie były wymagane przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się, niezależnie od tego, czy choroba jest stabilna klinicznie, czy nie.
10. Ma przerzuty do kości i grozi mu paraplegia.
11. Ma rozpoznaną aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia lub chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie w ciągu 2 lat (osoby z bielactwem, łuszczycą, łysieniem lub chorobą Gravesa-Basedowa niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego, niedoczynność tarczycy wymagającą jedynie wymiany tarczycy lub cukrzycę typu I wymagającą jedynie insuliny mogą być zapisani ).
12. Ma znaną historię pierwotnych niedoborów odporności.
13. Ma znaną czynną gruźlicę płuc.
14. Ma znaną historię allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
15. Jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (ma dodatnie przeciwciała anty-HIV).
16. Ma aktywną lub słabo kontrolowaną poważną infekcję.
17. Ma objawową zastoinową niewydolność serca (klasa II-IV według NYHA) lub objawową lub słabo kontrolowaną arytmię.
18. Ma niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg) pomimo standardowego leczenia.
19. Miał jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny mózgu.
20. Ma znaczne niedożywienie, na przykład wymagające ciągłego żywienia pozajelitowego przez ≥7 dni. Dozwolone są osoby, które otrzymały leczenie dożylne z powodu niedożywienia, które zakończyło się ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
21. Ma historię klinicznie istotnej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub innych poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania (zakrzepica związana z wszczepionym portem lub cewnikiem lub przypadkowa zatorowość płuc wykryta na skanie bez objawów lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest brana pod uwagę być „poważną” chorobą zakrzepowo-zatorową).
22. Ma niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, niezłośliwe choroby narządowe lub ogólnoustrojowe lub wtórne choroby nowotworowe, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności oceny przeżycia.
23. Ma ciężką dysfunkcję płuc.
24. Ma encefalopatię wątrobową, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość w klasie B lub C Child-Pugh.
25. Ma niedrożność jelit lub historię którejkolwiek z następujących chorób: nieswoiste zapalenie jelit, rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z towarzyszącą przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
26. Ma ostre lub przewlekłe czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg i miano wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) DNA ≥ 103 kopii/ml lub > 200 IU/ml) lub ostre lub przewlekłe czynne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HCV] i wykrywalne RNA HCV).
27. Miał historię perforacji i/lub przetoki żołądkowo-jelitowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania (dozwolona jest gastrostomia lub enterostomia).
28. Ma śródmiąższową chorobę płuc wymagającą kortykosteroidów.

29. Ma historię innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyłączeniem:

    • Nowotwory złośliwe, które osiągnęły całkowitą odpowiedź (CR) co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i oczekuje się, że nie będą wymagały leczenia podczas badania.
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez oznak nawrotu choroby.
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez oznak nawrotu choroby.
    • Rak gruczołu krokowego, PBL lub inne nowotwory, w przypadku których pozwala na to leniwy charakter guza, a pacjent jest pod aktywnym nadzorem.
30. Jest w ciąży lub karmi piersią.
31. Ma ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą prowadzić do następujących konsekwencji: zwiększone ryzyko związane z badanymi lekami lub zakłóca interpretację wyników badania, lub w inny sposób został uznany przez badaczy za niekwalifikującego się do udziału w badaniu.