个性化 TCR-T：过继转移 T 细胞受体基因工程 T 细胞 (TCR-T) 的研究

纳入标准：

1. 18 岁及以上患有转移性或局部晚期上皮癌且被认为无法治愈的患者。
2. Tran 实验室对适用于 TCR 基因治疗的新抗原反应性 TCR 的确认。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2。

4. 实验室价值：

   • 白细胞≥2000/uL
   • 中性粒细胞≥1000/uL
   • Hgb > 8.0 g/dl（患者可能需要输血才能达到这个水平）
   • 血小板 > 100,000 个细胞/mm3
   • 肌酐≤ 2.0 毫克/分升
   • AST & ALT ≤ 2.5 × ULN
   • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN
   • 总胆红素≤ 2 × ULN（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须≤ 3.0 mg/dL）。 如果总胆红素 >1.5，则结合胆红素必须≤ ULN（仅当总胆红素超过 ULN 时才需要检测结合胆红素）。 如果没有机构 ULN，则结合胆红素必须 < 总胆红素的 40%。
5. 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc，总抗体）呈阳性的患者只有在 qPCR 检测不到 HBV DNA 时才符合条件。
6. 仅当 qPCR 检测不到 HCV RNA 时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
7. 已知 HIV 1/2 抗体呈阳性的患者，如果 ARV 治疗符合记录的稳定绝对 CD4 计数 > 300 个细胞/mm3 至少 6 个月且病毒载量检测不到，则符合条件。
8. 有生育能力的女性必须在研究治疗开始前 ≤ 24 小时内进行血清 bHCG 妊娠试验阴性。
9. 能够给予知情同意并遵守方案。
10. 预期寿命超过 12 周。
11. 有生育能力的男性和女性必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 180 天内采取适当的妊娠预防措施。 手术绝育或绝经后（定义为连续 12 个月或更长时间没有月经或手术绝育）的患者和/或伴侣不受此要求的约束。 男性必须同意在停止研究治疗后至少 90 天内不捐献精子。

排除标准：

1. 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
2. 在研究治疗首次给药前的最后 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过任何研究性抗癌治疗。 接受过任何先前的抗 CD40 治疗。
3. 在研究治疗首次给药前 21 天（亚硝基脲类药物为 6 周）或至少 5 个半衰期（以较长者为准）内，任何用于癌症治疗的并发化疗、生物制剂或激素疗法。 4. 非癌症相关病症的激素疗法（例如激素替代疗法）的同时使用是可以接受的。

5. 可接受以姑息为目的对孤立病灶进行局部治疗（例如，局部手术或放疗），但不包括靶病灶，姑息性放疗不能在研究治疗首次给药前 1 周内进行。

6. 研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。 参与者必须已经从所有与辐射相关的毒性中恢复（达到 1 级或更低），不需要为此目的使用皮质类固醇并且没有患过放射性肺炎。

7. 研究治疗首次给药前 28 天内进行的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。

8.器官移植史，包括异基因干细胞移植。 9.（非感染性）肺炎/间质性肺病史或当前肺炎/间质性肺病，包括 1 级肺炎（无症状；仅临床或诊断观察；未指示干预）。

10. 研究者认为无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、不稳定的心律失常、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力的社交情况。

11. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

• 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究产品首次给药前 ≥ 1 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
• 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗（根据研究者的判断）。

• 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗（根据研究者的判断） 12. 软脑膜癌病史 13. 有未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 脑转移已接受治疗的患者可以参加，前提是他们表现出放射学稳定性（至少相隔 4 周的影像显示没有颅内进展的证据）。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定，或者在类固醇剂量≤ 10mg/天的泼尼松或其等效物下稳定和抗癫痫药物治疗开始前至少 14 天。 使用稳定剂量的与癌症无关的癫痫发作药物的患者有资格参加试验。

  14.活动性原发性免疫缺陷病史。 15. 活动性结核感染（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）。

  16. 需要全身免疫抑制超过生理维持剂量的皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松或等效剂量）的活动性自身免疫性疾病：

• 自身免疫性疾病不活跃（处于缓解期），但根据研究者的判断，如果复发可能会导致严重的发病风险，则可以作为排除的理由。 这可能包括先前的肺炎病史或先前免疫治疗的其他自身免疫后遗症。
• 对于肾上腺或垂体功能不全，并且在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用强的松剂量 > 10 mg/天或等效剂量的生理皮质类固醇替代疗法。
• 需要间歇使用支气管扩张剂、吸入类固醇或局部类固醇注射的哮喘患者可以参加。

• 使用局部、眼部、关节内或鼻内类固醇（全身吸收最小，由研究者自行决定）的参与者可以参加。

  17. 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如对比染料过敏）或研究治疗相关的标准术前用药。

  18. 在研究治疗的首剂给药前 28 天内收到减毒活疫苗。 注意：患者在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后 30 天内不应接种活疫苗。

  19.已知对研究药物或与研究药物或任何研究药物赋形剂具有相似生物成分的化合物过敏或超敏反应。

  20. 任何未解决的 NCI CTCAE ≥ 2 级先前抗癌治疗的毒性（见上文放疗考虑），白斑或脱发除外，以及研究者对纳入标准中未定义的实验室值的酌情决定权。

  21. 与首席研究员或其中一名共同首席研究员协商后，将根据具体情况对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。

  22. 只有在与主要研究者或其中一位共同主要研究者协商后，才可以纳入无法合理预期会因研究治疗而加重的不可逆毒性的患者。

  23. 建议永久停止治疗的先前检查点抑制剂治疗期间的免疫相关毒性（根据产品标签或共识指南）或任何需要强化或长期免疫抑制来管理的免疫相关毒性（除了控制良好的内分泌病关于替代激素）。

  24. 重大心血管疾病，包括不稳定型心绞痛、未控制的高血压或心律失常、与原发性心脏病相关的充血性心力衰竭（NYHA III 或 IV 级）、未控制的缺血性或严重瓣膜性心脏病。 在首次接受研究治疗之前 12 个月内有心肌梗塞、脑血管意外、血栓形成或肺栓塞病史的患者被排除在本研究之外。

  25.任何其他急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与试验参与或试验药物管理相关的风险或可能干扰试验结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合进入审判。

  26. 怀孕、哺乳或预期怀孕的妇女，或在预计研究期间生育孩子的男性。

  27. 不能或不愿遵守研究要求，包括随访。