Spersonalizowany TCR-T: badanie adopcyjnie przeniesionych komórek T receptora komórek T zmodyfikowanych genetycznie (TCR-T)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku 18 lat i starsi z rakiem nabłonkowym z przerzutami lub zaawansowanym lokoregionalnie, który uważa się za nieuleczalny.
2. Potwierdzenie przez Tran Laboratory, że TCR reagujące z neoantygenem są odpowiednie do terapii genowej TCR.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

4. Wartości laboratoryjne:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • Neutrofile ≥ 1000/ul
   • Hgb > 8,0 g/dl (w celu osiągnięcia tego poziomu pacjenci mogą być przetoczeni)
   • Płytki > 100 000 komórek/mm3
   • Kreatynina ≤ 2,0 mg/dl
   • AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl). Jeśli bilirubina całkowita wynosi >1,5, bilirubina związana musi być ≤ ULN (bilirubina związana musi być badana tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita przekracza ULN). Jeśli nie ma ULN w placówce, wówczas stężenie bilirubiny sprzężonej musi wynosić < 40% bilirubiny całkowitej.
5. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc, całkowite) kwalifikują się tylko wtedy, gdy DNA HBV jest niewykrywalne metodą qPCR.
6. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy RNA HCV jest niewykrywalne metodą qPCR.
7. Pacjenci, o których wiadomo, że mają przeciwciała przeciwko HIV 1/2, kwalifikują się, jeśli leczenie ARV jest zgodne z udokumentowaną stabilną bezwzględną liczbą CD4 > 300 komórek/mm3 przez co najmniej 6 miesięcy i niewykrywalną miano wirusa.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego bHCG w surowicy ≤ 24 godziny przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania protokołu.
10. Przewidywana długość życia powyżej 12 tygodni.
11. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w czasie ciąży podczas leczenia i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Z tego wymogu zwolnione są pacjentki i/lub partnerki, które są sterylne chirurgicznie lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 lub więcej kolejnych miesięcy bez miesiączki lub sterylne chirurgicznie). Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez co najmniej 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
2. Otrzymanie dowolnej eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej w ciągu ostatnich 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszą dawką badanego leku. Otrzymanie jakiejkolwiek wcześniejszej terapii anty-CD40.
3. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka, w ciągu 21 dni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników) lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie 4. terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

5. Dopuszczalne jest miejscowe leczenie izolowanych zmian chorobowych z zamiarem paliatywnym (np. chirurgia miejscowa lub radioterapia), z wyłączeniem zmian docelowych. Radioterapii paliatywnej nie można podawać wcześniej niż 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

6. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy muszą wyleczyć się (do stopnia 1 lub niższego) ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają w tym celu kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.

7. Duży zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

8. Historia przeszczepów narządów, w tym allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych. 9. Przebyte (niezakaźne) zapalenie płuc/choroby śródmiąższowe płuc lub obecne zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc, w tym zapalenie płuc stopnia 1 (bezobjawowe; tylko obserwacja kliniczna lub diagnostyczna; interwencja niewskazana).

10. Niekontrolowana współistniejąca choroba uznana przez badacza, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia serca, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/ sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

11. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥1 rok przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
• Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica maligna bez objawów choroby (według uznania badacza).

• Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (według uznania badacza) 12. Historia raka opon mózgowych w wywiadzie 13. Ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (obrazowanie w odstępie co najmniej czterech tygodni nie wykazuje oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania steroidów lub ustabilizować się przy dawce steroidu ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika i leki przeciwpadaczkowe przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący stałą dawkę leków przeciwpadaczkowych na padaczkę niezwiązaną z rakiem.

  14. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności. 15. Czynne zakażenie gruźlicą (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką).

  16. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji przekraczającej fizjologiczne dawki podtrzymujące kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne):

• Choroba autoimmunologiczna, która nie jest aktywna (w stanie remisji), ale w ocenie badacza może grozić znaczną chorobowością w przypadku nawrotu, może być podstawą do wykluczenia. Może to obejmować wcześniejsze zapalenie płuc lub inne autoimmunologiczne następstwa wcześniejszej immunoterapii.
• Fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w dawkach > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej oraz przy braku czynnej choroby autoimmunologicznej jest dozwolona.
• Udział mogą wziąć uczestnicy z astmą, która wymaga okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych.

• W badaniu mogą brać udział uczestnicy stosujący steroidy miejscowo, do oczu, dostawowo lub donosowo (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym, według uznania badacza).

  17. Dozwolone są krótkie kursy kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub standardowa premedykacja związana z badanym leczeniem.

  18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: pacjenci nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas leczenia badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.

  19. Znana alergia lub nadwrażliwość na badany lek lub związki o składzie biologicznym podobnym do badanego leku lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

  20. Wszelkie nierozwiązane objawy toksyczności stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (patrz powyżej w celu rozważenia radioterapii) z wyjątkiem bielactwa lub łysienia oraz według uznania badacza dla wartości laboratoryjnych niezdefiniowanych w kryteriach włączenia.

  21. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z głównym badaczem lub jednym z głównych badaczy.

  22. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której można zasadnie oczekiwać, że nie ulegnie zaostrzeniu w wyniku leczenia badanego leku, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem lub jednym z głównych badaczy.

  23. Toksyczność o podłożu immunologicznym podczas wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych, w przypadku których zaleca się trwałe przerwanie terapii (zgodnie z etykietą produktu lub wytycznymi uzgodnionymi) LUB jakakolwiek toksyczność o podłożu immunologicznym wymagająca intensywnej lub przedłużonej immunosupresji (z wyjątkiem endokrynopatii, która jest dobrze kontrolowana) na hormony zastępcze).

  24. Poważna choroba układu krążenia, w tym niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie lub arytmia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) związana z pierwotną chorobą serca, niekontrolowana choroba niedokrwienna lub ciężka wada zastawkowa serca. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, incydentem naczyniowym mózgu, zakrzepicą lub zatorem płucnym w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku są wykluczeni z tego badania.

  25. Każdy inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku w badaniu lub mogłyby zakłócić interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim o wejście na rozprawę.

  26. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się dziecka lub mężczyźni, którzy spłodzili dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.

  27. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących badania, w tym wizyt kontrolnych.