TCR-T personalizzato: studio delle cellule T geneticamente modificate del recettore delle cellule T trasferite in modo adottivo (TCR-T)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumori epiteliali metastatici o locoregionali avanzati, considerati incurabili.
2. Conferma da parte del laboratorio Tran di TCR reattivi ai neoantigeni adatti alla terapia genica TCR.
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2.

4. Valori di laboratorio:

   • GB ≥ 2000/ul
   • Neutrofili ≥ 1000/uL
   • Hgb > 8,0 g/dl (i pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo livello)
   • Piastrine > 100.000 cellule/mm3
   • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
   • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN
   • Bilirubina totale ≤ 2 × ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL). Se la bilirubina totale è >1,5, la bilirubina coniugata deve essere ≤ ULN (la bilirubina coniugata deve essere testata solo se la bilirubina totale supera l'ULN). Se non esiste un ULN istituzionale, la bilirubina coniugata deve essere < 40% della bilirubina totale.
5. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc, totale), sono idonei solo se il DNA dell'HBV non è rilevabile mediante qPCR.
6. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se l'RNA dell'HCV non è rilevabile mediante qPCR.
7. I pazienti noti positivi per gli anticorpi HIV 1/2 sono idonei se il trattamento ARV è conforme con una conta assoluta stabile documentata di CD4 > 300 cellule/mm3 per almeno 6 mesi e carica virale non rilevabile.
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza bHCG sierico negativo ≤ 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. Capacità di dare il consenso informato e rispettare il protocollo.
10. Durata prevista superiore a 12 settimane.
11. Uomini e donne in età fertile devono accettare di prendere adeguate precauzioni in gravidanza durante il trattamento e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le pazienti e/o le partner che sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa (definite da 12 o più mesi consecutivi senza mestruazioni o chirurgicamente sterili) sono esenti da questo requisito. I maschi devono accettare di non donare lo sperma per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
2. Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale sperimentale durante gli ultimi 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento in studio. Ricezione di qualsiasi precedente terapia anti-CD40.
3. - Qualsiasi chemioterapia concomitante, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro, entro 21 giorni (6 settimane per le nitrosouree) o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso concomitante di 4. terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

5. Il trattamento locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile (ad esempio, chirurgia locale o radioterapia), escluse le lesioni bersaglio. La radioterapia palliativa non può essere somministrata meno di 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

6. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi (fino a un grado 1 o inferiore) da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi per questo scopo e non aver avuto polmonite da radiazioni.

7. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo Sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

8. Storia del trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali. 9. Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale o polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso, inclusa polmonite di grado 1 (asintomatica; solo osservazione clinica o diagnostica; intervento non indicato).

10. Malattie intercorrenti non controllate come ritenute dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattia psichiatrica/ situazioni sociali che limiterebbero la conformità con il requisito dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

11. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥1 anno prima della prima dose del prodotto sperimentale e con basso rischio potenziale di recidiva.
• Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia (a discrezione dello sperimentatore).

• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (a discrezione dello sperimentatore) 12. Storia di carcinomatosi leptomeningea 13. Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (imaging a distanza di almeno quattro settimane che non mostri evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤ 10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente e farmaci antiepilettici per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. I pazienti che assumono una dose stabile di medicinali per l'epilessia per l'epilessia non correlata al cancro sono eleggibili per lo studio.

  14. Storia di immunodeficienza primaria attiva. 15. Infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale).

  16. Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica in eccesso rispetto alle dosi fisiologiche di mantenimento di corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente).:

• La malattia autoimmune che non è attiva (in remissione), ma a giudizio dello sperimentatore potrebbe rischiare una sostanziale morbilità in caso di recidiva, può essere motivo di esclusione. Ciò può includere una precedente storia di polmonite o altre sequele autoimmuni di una precedente immunoterapia.
• È consentita la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi a dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente per insufficienza surrenalica o ipofisaria e in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Possono partecipare i partecipanti con asma che richiede l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi.

• Possono partecipare i partecipanti che utilizzano steroidi topici, oculari, intra-articolari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo, a discrezione dell'investigatore).

  17. Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi per profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o premedicazione standard correlata al trattamento in studio.

  18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

  19. Allergia o ipersensibilità nota al/i farmaco/i in studio o composti di composizione biologica simile al/i farmaco/i in studio, o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

  20. Eventuali tossicità irrisolte di grado NCI CTCAE ≥2 derivanti da una precedente terapia antitumorale (vedere sopra per considerazioni sulla radioterapia) ad eccezione della vitiligine o dell'alopecia e a discrezione dello sperimentatore per i valori di laboratorio non definiti nei criteri di inclusione.

  21. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il ricercatore principale o uno dei co-ricercatori principali.

  22. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento in studio possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Principal Investigator o uno dei Co-Principal Investigator.

  23. Tossicità immuno-correlata durante una precedente terapia con inibitori del checkpoint per la quale è raccomandata l'interruzione permanente della terapia (secondo l'etichetta del prodotto o le linee guida di consenso) OPPURE qualsiasi tossicità immuno-correlata che richieda un'immunosoppressione intensiva o prolungata per essere gestita (ad eccezione dell'endocrinopatia che è ben controllata sugli ormoni sostitutivi).

  24. Malattie cardiovascolari significative tra cui angina pectoris instabile, ipertensione o aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV) correlata a cardiopatia primaria, ischemia incontrollata o grave cardiopatia valvolare. I pazienti con una storia di infarto del miocardio, accidente vascolare cerebrale, trombosi o embolia polmonare nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio sono esclusi da questo studio.

  25. Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anormalità di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco allo studio o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in giudizio.

  26. Donne in gravidanza, in allattamento o in attesa di concepimento o uomini che generano figli entro la durata prevista dello studio.

  27. Incapace o riluttante a soddisfare i requisiti dello studio, comprese le visite di follow-up.