TCR-T personalizado: estudo de células T modificadas por genes de receptores de células T transferidos adotivamente (TCR-T)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com 18 anos ou mais com cânceres epiteliais metastáticos ou locorregionalmente avançados, considerados incuráveis.
2. Confirmação pelo Laboratório Tran de TCR(s) reativos a neoantígenos adequados para terapia gênica TCR.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.

4. Valores laboratoriais:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • Neutrófilos ≥ 1000/uL
   • Hgb > 8,0 g/dl (os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse nível)
   • Plaquetas > 100.000 células/mm3
   • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
   • AST e ALT ≤ 2,5 × LSN
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN
   • Bilirrubina total ≤ 2 × LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL). Se a bilirrubina total for >1,5, a bilirrubina conjugada deve ser ≤ LSN (a bilirrubina conjugada só precisa ser testada se a bilirrubina total exceder o LSN). Se não houver LSN institucional, a bilirrubina conjugada deve ser < 40% da bilirrubina total.
5. Pacientes positivos para anticorpo central de hepatite B (anti-HBc, total) são elegíveis apenas se o DNA do VHB não for detectável por qPCR.
6. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se o RNA do HCV não for detectável por qPCR.
7. Pacientes conhecidos como positivos para anticorpos HIV 1/2 são elegíveis se o tratamento ARV for compatível com contagem absoluta estável documentada de CD4 > 300 células/mm3 por pelo menos 6 meses e carga viral indetectável.
8. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez bHCG sérico negativo ≤ 24 horas antes do início do tratamento do estudo.
9. Capacidade de dar consentimento informado e cumprir o protocolo.
10. Expectativa de vida superior a 12 semanas.
11. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em tomar as devidas precauções de gravidez durante o tratamento e até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes e/ou parceiros cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa (definidos por 12 ou mais meses consecutivos sem menstruação ou cirurgicamente estéreis) estão isentos deste requisito. Os machos devem concordar em não doar esperma por pelo menos 90 dias após a interrupção do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
2. Recebimento de qualquer terapia anticancerígena experimental durante os últimos 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Recebimento de qualquer terapia anti-CD40 anterior.
3. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer, dentro de 21 dias (6 semanas para nitrosoureas) ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso concomitante de 4. terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

5. O tratamento local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável (por exemplo, cirurgia local ou radioterapia), excluindo lesões-alvo. A radioterapia paliativa não pode ser administrada menos de 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

6. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo. Os participantes devem ter se recuperado (para grau 1 ou inferior) de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides para esse fim e não ter tido pneumonia por radiação.

7. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

8. Histórico de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco. 9. Histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual, incluindo pneumonite de grau 1 (assintomática; apenas observação clínica ou diagnóstica; intervenção não indicada).

10. Doença intercorrente não controlada, conforme considerada pelo investigador, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca instável, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/ situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

11. História de outra malignidade primária, exceto para:

• Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥1 ano antes da primeira dose do produto experimental e de baixo risco potencial de recorrência.
• Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença (a critério do investigador).

• Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (a critério do investigador) 12. História de carcinomatose leptomeníngea 13. Tem metástases não tratadas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (imagens com pelo menos quatro semanas de intervalo mostrando nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤ 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente e medicamentos anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. Os pacientes em uma dose estável de medicamentos para epilepsia não relacionada ao câncer são elegíveis para o estudo.

  14. História de imunodeficiência primária ativa. 15. Infecção por tuberculose ativa (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local).

  16. Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica em excesso de doses fisiológicas de manutenção de corticosteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).:

• A doença autoimune que não está ativa (em remissão), mas no julgamento do investigador pode apresentar risco de morbidade substancial em caso de recidiva, pode ser motivo de exclusão. Isso pode incluir uma história prévia de pneumonite ou outras sequelas autoimunes de imunoterapia anterior.
• É permitida a terapia de reposição fisiológica de corticosteroides em doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente para insuficiência adrenal ou hipofisária e na ausência de doença autoimune ativa.
• Participantes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalados ou injeções locais de esteróides podem participar.

• Os participantes que usam esteróides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima, a critério do investigador) podem participar.

  17. Cursos breves de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou pré-medicação padrão relacionada ao tratamento do estudo são permitidos.

  18. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: os pacientes não devem receber vacina viva durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.

  19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao(s) medicamento(s) do estudo ou compostos de composição biológica semelhante ao(s) medicamento(s) do estudo, ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

  20. Qualquer toxicidade NCI CTCAE Grau ≥2 não resolvida de terapia anti-câncer anterior (veja acima para consideração de radioterapia), com exceção de vitiligo ou alopecia, e por critério do investigador para valores laboratoriais não definidos nos critérios de inclusão.

  21. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o pesquisador principal ou um dos co-investigadores principais.

  22. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento do estudo podem ser incluídos somente após consulta com o pesquisador principal ou um dos co-investigadores principais.

  23. Toxicidade relacionada ao sistema imunológico durante terapia anterior com inibidor de ponto de controle para a qual a descontinuação permanente da terapia é recomendada (de acordo com o rótulo do produto ou diretrizes de consenso) OU qualquer toxicidade relacionada ao sistema imunológico que exija imunossupressão intensiva ou prolongada para administrar (com exceção da endocrinopatia que é bem controlada em hormônios de reposição).

  24. Doença cardiovascular significativa, incluindo angina pectoris instável, hipertensão ou arritmia não controlada, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III ou IV) relacionada a doença cardíaca primária, doença cardíaca isquêmica ou valvar grave não controlada. Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose ou embolia pulmonar nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo são excluídos deste estudo.

  25. Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento em estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inapropriado para entrar no julgamento.

  26. Mulheres grávidas, lactantes ou esperando engravidar, ou homens que tenham filhos dentro da duração projetada do estudo.

  27. Incapaz ou relutante em cumprir os requisitos do estudo, incluindo visitas de acompanhamento.