Personlig TCR-T: Studie av adoptivt överförda T-cellsreceptorgenmanipulerade T-celler (TCR-T)

Inklusionskriterier:

1. Patienter 18 år och äldre med metastaserande eller lokoregionalt avancerad epitelcancer, som anses obotliga.
2. Bekräftelse av Tran Laboratory av neoantigen-reaktiva TCR(er) lämpliga för TCR-genterapi.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2.

4. Laboratorievärden:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • Neutrofiler ≥ 1000/ul
   • Hgb > 8,0 g/dl (patienter kan få transfusion för att nå denna nivå)
   • Blodplättar > 100 000 celler/mm3
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
   • AST & ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN
   • Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha ett totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dL). Om total bilirubin är >1,5 måste konjugerat bilirubin vara ≤ ULN (konjugerat bilirubin behöver endast testas om total bilirubin överstiger ULN). Om det inte finns någon institutionell ULN måste konjugerat bilirubin vara < 40 % av total bilirubin.
5. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc, totalt), är berättigade endast om HBV-DNA inte kan detekteras med qPCR.
6. Patienter som är positiva för antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om HCV-RNA inte kan detekteras med qPCR.
7. Patienter som är kända positiva för HIV 1/2-antikroppar är kvalificerade om ARV-behandling överensstämmer med dokumenterat stabilt absolut CD4-antal > 300 celler/mm3 under minst 6 månader och odetekterbar virusmängd.
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt serum bHCG-graviditetstest ≤ 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas.
9. Förmåga att ge informerat samtycke och följa protokollet.
10. Förväntad livslängd längre än 12 veckor.
11. Män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att vidta lämpliga graviditetsförebyggande åtgärder under behandlingen och fram till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Patienter och/eller partners som är kirurgiskt sterila eller postmenopausala (definierad av 12 eller fler månader i följd utan menstruation, eller kirurgiskt sterila) är undantagna från detta krav. Män måste gå med på att inte donera spermier under minst 90 dagar efter avslutad studiebehandling.

Exklusions kriterier:

1. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
2. Mottagande av eventuell prövningsbehandling mot cancer under de senaste 28 dagarna eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast, före den första dosen av studiebehandlingen. Mottagande av eventuell tidigare anti-CD40-terapi.
3. Eventuell samtidig kemoterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling, inom 21 dagar (6 veckor för nitrosoureas) eller minst 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen. Samtidig användning av 4. hormonell behandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

5. Lokal behandling av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabel (t.ex. lokal kirurgi eller strålbehandling), exklusive målskador. Palliativ strålbehandling kan inte ges mindre än 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen.

6. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. Deltagarna måste ha återhämtat sig (till en grad 1 eller lägre) från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider för detta ändamål och inte ha haft strålningspneumonit.

7. Större kirurgiska ingrepp (enligt utredarens definition) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.

8. Historik av organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation. 9. Anamnes på (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom, inklusive grad 1 pneumonit (asymtomatisk; endast klinisk eller diagnostisk observation; intervention ej indicerad).

10. Okontrollerad interkurrent sjukdom enligt utredarens bedömning, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, instabil hjärtarytmi, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/psykiatrisk sjukdom. sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

11. Historik av en annan primär malignitet förutom:

• Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥1 år före den första dosen av prövningsprodukten och med låg potentiell risk för återfall.
• Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom (enligt utredarens bedömning).

• Adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom (enligt prövarens bedömning) 12. Historik av leptomeningeal karcinomatosis 13. Har obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta förutsatt att de visar röntgenstabilitet (avbildning med minst fyra veckors mellanrum utan tecken på intrakraniell progression). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos på ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande och läkemedel mot anfall i minst 14 dagar innan behandlingen påbörjas. Patienter som får en stabil dos av anfallsläkemedel mot epilepsi utan samband med cancer är berättigade till prövningen.

  14. Historik av aktiv primär immunbrist. 15. Aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd samt TB-testning i linje med lokal praxis).

  16. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression utöver fysiologiska underhållsdoser av kortikosteroider (> 10 mg/dag av prednison eller motsvarande).

• Autoimmun sjukdom som inte är aktiv (i remission), men enligt utredarens bedömning kan riskera betydande sjuklighet vid återfall, kan vara skäl för uteslutning. Detta kan inkludera en tidigare historia av pneumonit eller andra autoimmuna följdsjukdomar av tidigare immunterapi.
• Fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider i doser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande för binjure- eller hypofysinsufficiens och i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom är tillåten.
• Deltagare med astma som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel, inhalationssteroider eller lokala steroidinjektioner kan delta.

• Deltagare som använder topikala, okulära, intraartikulära eller intranasala steroider (med minimal systemisk absorption, enligt prövarens bedömning) kan delta.

  17. Korta kurer med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller studiebehandlingsrelaterad standardpremedicinering är tillåtna.

  18. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Patienter ska inte få levande vaccin under studiebehandlingen och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

  19. Känd allergi eller överkänslighet mot studieläkemedel eller föreningar med liknande biologisk sammansättning som studieläkemedlet eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

  20. Eventuella olösta NCI CTCAE Grad ≥2 toxiciteter från tidigare anti-cancerterapi (se ovan för strålbehandlingsöverväganden) med undantag av vitiligo eller alopeci, och enligt prövarens bedömning för laboratorievärden som inte definieras i inklusionskriterierna.

  21. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med huvudutredaren eller en av huvudutredarna.

  22. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen kan förväntas förvärras av studiebehandling får endast inkluderas efter samråd med huvudutredaren eller en av huvudutredarna.

  23. Immunrelaterad toxicitet under tidigare checkpoint-hämmarebehandling för vilken permanent avbrytande av behandlingen rekommenderas (enligt produktetikett eller konsensusriktlinjer) ELLER någon immunrelaterad toxicitet som kräver intensiv eller långvarig immunsuppression för att hantera (med undantag av endokrinopati som är välkontrollerad på ersättningshormoner).

  24. Signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive instabil angina pectoris, okontrollerad hypertoni eller arytmi, kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV) relaterad till primär hjärtsjukdom, okontrollerad ischemisk eller svår hjärtklaffsjukdom. Patienter med en historia av hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka, trombos eller lungemboli inom 12 månader före den första dosen av studiebehandlingen exkluderas från denna studie.

  25. Alla andra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som skulle kunna öka risken förknippad med deltagande i prövningar eller läkemedelsadministrering eller som kan störa tolkningen av prövningsresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i rättegången.

  26. Kvinnor som är gravida, ammar eller förväntar sig att bli gravida, eller män som skaffar barn inom den beräknade varaktigheten av studien.

  27. Kan eller vill inte följa studiekrav, inklusive uppföljningsbesök.