TCR-T personalizado: estudio de células T genéticamente modificadas del receptor de células T transferidas adoptivamente (TCR-T)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mayores de 18 años con cánceres epiteliales metastásicos o locorregionalmente avanzados, que se consideren incurables.
2. Confirmación por Tran Laboratory de TCR(s) reactivo(s) con neoantígeno adecuados para la terapia génica con TCR.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.

4. Valores de laboratorio:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • Neutrófilos ≥ 1000/uL
   • Hgb > 8,0 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones para alcanzar este nivel)
   • Plaquetas > 100.000 células/mm3
   • Creatinina ≤ 2,0 mg/dl
   • AST y ALT ≤ 2,5 × LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN
   • Bilirrubina total ≤ 2 × ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL). Si la bilirrubina total es >1,5, la bilirrubina conjugada debe ser ≤ LSN (la bilirrubina conjugada solo debe analizarse si la bilirrubina total supera el LSN). Si no hay ULN institucional, entonces la bilirrubina conjugada debe ser < 40% de la bilirrubina total.
5. Los pacientes positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc, total) son elegibles solo si el ADN del VHB no es detectable por qPCR.
6. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si el ARN del VHC no es detectable por qPCR.
7. Los pacientes que se sabe que tienen anticuerpos contra el VIH 1/2 positivos son elegibles si el tratamiento ARV cumple con un recuento absoluto de CD4 estable documentado > 300 células/mm3 durante al menos 6 meses y una carga viral indetectable.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo bHCG en suero negativa ≤ 24 horas antes del inicio del tratamiento del estudio.
9. Capacidad para dar consentimiento informado y cumplir con el protocolo.
10. Vida útil prevista superior a 12 semanas.
11. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar tomar las precauciones de embarazo adecuadas durante el tratamiento y hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes y/o parejas estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas (definidos por 12 o más meses consecutivos sin menstruación o estériles quirúrgicamente) están exentos de este requisito. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante al menos 90 días después de suspender el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
2. Recibir cualquier terapia contra el cáncer en investigación durante los últimos 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Recibo de cualquier terapia anti-CD40 previa.
3. Cualquier quimioterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer, dentro de los 21 días (6 semanas para las nitrosoureas) o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. 4. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.

5. El tratamiento local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable (p. ej., cirugía local o radioterapia), excluyendo las lesiones diana. La radioterapia paliativa no puede administrarse menos de 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes deben haberse recuperado (hasta un grado 1 o menos) de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides para este propósito y no haber tenido neumonitis por radiación.

7. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

8. Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre. 9. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual, incluida la neumonitis de grado 1 (asintomática; solo observación clínica o diagnóstica; no se indica intervención).

10. Enfermedad intercurrente no controlada según lo considere el investigador, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica. situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

11. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

• Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥1 año antes de la primera dosis del producto en investigación y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (según el criterio del investigador).

• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (según criterio del investigador) 12. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea 13. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (imágenes con al menos cuatro semanas de diferencia que no muestren evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de ≤ 10 mg/día de prednisona o su equivalente. y medicamentos anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Los pacientes que reciben una dosis estable de medicamentos anticonvulsivos para la epilepsia no relacionada con el cáncer son elegibles para el ensayo.

  14. Historia de inmunodeficiencia primaria activa. 15. Infección tuberculosa activa (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de TB de acuerdo con la práctica local).

  16. Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica superior a las dosis de mantenimiento fisiológico de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente):

• La enfermedad autoinmune que no está activa (en remisión), pero que, a juicio del investigador, podría presentar un riesgo de morbilidad sustancial en caso de recaída, puede ser motivo de exclusión. Esto puede incluir antecedentes de neumonitis u otras secuelas autoinmunes de inmunoterapia previa.
• Se permite la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos en dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente para insuficiencia suprarrenal o pituitaria y en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Pueden participar los participantes con asma que requiera el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.

• Pueden participar los participantes que usen esteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales (con absorción sistémica mínima, según el criterio del investigador).

  17. Se permiten cursos breves de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o premedicación estándar relacionada con el tratamiento del estudio.

  18. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: los pacientes no deben recibir la vacuna viva durante el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

  19. Alergia o hipersensibilidad conocidas a los fármacos del estudio o compuestos de composición biológica similar a los fármacos del estudio, oa cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

  20 Cualquier toxicidad de grado ≥2 de NCI CTCAE no resuelta de una terapia anticancerígena anterior (ver arriba para la consideración de radioterapia) con la excepción de vitíligo o alopecia, y según el criterio del investigador para los valores de laboratorio no definidos en los criterios de inclusión.

  21. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Investigador Principal o uno de los Co-Investigadores Principales.

  22. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento del estudio pueden ser incluidos solo después de consultar con el investigador principal o uno de los co-investigadores principales.

  23. Toxicidad relacionada con el sistema inmunitario durante la terapia previa con inhibidores de puntos de control para la que se recomienda la interrupción permanente del tratamiento (según la etiqueta del producto o las pautas de consenso) O cualquier toxicidad relacionada con el sistema inmunitario que requiera una inmunosupresión intensiva o prolongada para su manejo (con la excepción de la endocrinopatía que está bien controlada). sobre hormonas de reemplazo).

  24. Enfermedad cardiovascular significativa que incluye angina de pecho inestable, hipertensión no controlada o arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA) relacionada con enfermedad cardíaca primaria, enfermedad cardíaca isquémica o valvular grave no controlada. Se excluyen de este estudio los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, trombosis o embolia pulmonar en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  25. Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo o podría interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado. para entrar en el juicio.

  26. Mujeres embarazadas, lactantes o esperando concebir, u hombres que engendran hijos dentro de la duración prevista del estudio.

  27 No puede o no quiere cumplir con los requisitos del estudio, incluidas las visitas de seguimiento.