TMC435350-TiDP16-C101 – Studie zkoumající bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku zvyšování perorálních dávek TMC435350 po jednorázovém a opakovaném dávkování

Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ke stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky TMC435350 po jedné a vícenásobných perorálních dávkách užívaných zdravými účastníky neinfikovanými virem hepatitidy C (neHCV), po nichž následuje otevřená opakované dávky užívané 6 účastníky infikovanými HCV genotypu 1 (bez kontroly placebem). Část studie s eskalací jedné dávky se bude skládat ze 6 sezení (relace Ia až VIa) a bude zahrnovat 2 panely po 9 zdravých účastnících neinfikovaných HCV (panely 1 a 2). Dávka testovaného léku bude postupně zvyšována. Dávky 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg a 1200 mg TMC435350 nebo placeba budou podávány jako jediné perorální podání střídavě na 2 panelech. V každém sezení dostane 6 účastníků aktivní léčbu a 3 účastníci po snídani dostanou placebo. Plán léčby zajistí, že během 3 sezení dostane každý účastník dvakrát aktivní léčbu a jednou placebo. Mezi po sobě jdoucími dávkami TMC435350 nebo placeba v každém panelu je vymývací období alespoň 10 dnů. Účastníci panelu 1 budou mít další sezení ke zkoumání účinku jídla: jedna dávka TMC435350 bude testována v podmínkách nalačno (sekce VIIa). Vliv potravy bude zkoumán pro dávku 200 mg v Panelu 1, pokud se dostupná koncentrace léku v krvi a bezpečnostní údaje z předchozích sezení neukážou jako zbytečné. Vícenásobné podávání bude zahájeno, jakmile se zjistí, že relace Ia (jednotlivá dávka 50 mg), IIa (jednorázová dávka 100 mg) a IIIa (jednotlivá dávka 200 mg) jsou bezpečné a tolerovatelné. Část pokusu s vícenásobnou eskalací dávek bude sestávat ze 4 po sobě jdoucích sezení (Sekce Ib až IVb) ve 4 panelech po 9 zdravých účastnících neinfikovaných HCV (Panely 3, 4, 5 a 6). V každém sezení dostane 6 účastníků aktivní léčbu a 3 účastníci dostanou placebo. TMC435350 nebo placebo budou podávány během 5 po sobě jdoucích dnů. Vzhledem k tomu, že potenciální účinek potravy není dosud znám, bude aplikace podávána po jídle. Očekává se, že léčba bude dvakrát denně s dávkami 50 mg, 100 mg, 200 mg a 400 mg. Dostupná koncentrace léku v krvi bude stanovena do 72 hodin po první dávce, v případě, že je podána jedna dávka TMC435350 (v relacích Ia až VIIa a, pokud se provádí, v relaci VIIIa). V případě opakovaného dávkování (v relacích Ib až IVb) budou určeny úplné farmakokinetické profily TMC435350 pro první dávkovací interval (např. až 24 hodin po první dávce pro b.i.d. režim) a až 72 hodin po poslední dávce. Bezpečnost a snášenlivost budou průběžně vyhodnocovány a dokumentovány (zpráva o bezpečnosti) s 24hodinovými průběžnými farmakokinetickými údaji po poslední dávce, před přechodem na další dávku a mezi každým sezením. Po dokončení relací se zdravými účastníky bude přidána otevřená relace (Ic) u účastníka infikovaného HCV genotypem 1. Populace studie (Panel 7) bude zahrnovat 6 mužů nebo žen, nereagujících účastníků infikovaných HCV genotypu 1 s virovou zátěží HCV alespoň 50 000 IU/ml. Tito účastníci budou považováni za panel 7 s následnými návštěvami po 5denním období dávkování. Bude vybrán jeden dávkový režim, který se ukázal jako bezpečný u zdravých účastníků a co nejblíže maximální tolerované dávce, která bude podávána po dobu 5 dnů. Kromě bezpečnosti léčiva a PK parametrů bude stanovena virová zátěž v plazmě.